《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Development of a Nanocomposite Floating Film: Zein Nanoparticles Embedded in Alginate/Xanthan Gum Matrix for the Gastroretentive Delivery of Drotaverine Hydrochloride
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本研究针对Drotaverine hydrochloride（DVT）口服生物利用度低的问题，通过33 Box-Behnken设计优化纳米颗粒处方，并制备成藻酸盐/黄原胶基胃滞留漂浮膜。体外表征显示包封效率81.15%，粒径360.95 nm；体内实验证实膜剂漂浮超24小时，相对生物利用度提高4.52倍，验证延长胃滞留时间可提升DVT口服生物利用度。
卡罗琳·N·沙尔卡维（Caroline N. Sharkawy）| 内尔明·A·埃尔卡萨布吉（Nermeen A. Elkasabgy）| 尼哈尔·法里德·尤尼斯（Nihal Farid Younes）
埃及开罗大学药学院研究生项目，邮政信箱12566
摘要
目的
盐酸多拉维林（Drotaverine Hydrochloride，简称DVT）是一种解痉剂，其口服生物利用度因pH值依赖性、快速胃肠转运以及主要在小肠近端吸收而具有较大变异性。因此，本研究旨在开发一种纳米复合胃滞留型浮膜，以改善DVT的释放效果。
方法
采用3^3 Box–Behnken设计制备了载有DVT的玉米醇溶蛋白（zein）纳米颗粒，并通过理想函数分析进行优化。优化后的配方（Opt-DVT/ZNP）经过了全面的物理化学表征，包括透射电子显微镜（TEM）检测、体外释放试验以及短期储存稳定性评估。随后将Opt-DVT/ZNP掺入藻酸酯/黄原胶浮膜中，对其膨胀行为、机械强度、浮力及药物释放性能进行了评估。此外，还使用扫描电子显微镜（SEM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和差示扫描量热法（DSC）对纳米复合膜进行了进一步分析。体内药代动力学和放射学评价在纽西兰白化兔身上进行。
结果
Opt-DVT/ZNP的包封效率为81.15 ± 0.60%，粒径为360.95 ± 0.77 nm，多分散指数为0.201 ± 0.03，ζ电位为–13.6 ± 0.28 mV。该纳米复合浮膜具有快速浮力，浮留时间超过24小时，并能实现持续的药物释放。体内放射学评估显示，在进食条件下，纳米复合膜可在胃内停留长达7小时，表明其具有延长的胃内滞留特性。药代动力学分析显示，其相对生物利用度比纯药物胶囊对照组提高了4.52倍。
结论
这种纳米复合浮膜采用生物药学导向的配方策略，通过控制药物在胃内的滞留时间和实现持续释放，有效提升了盐酸多拉维林的药代动力学性能。
引言
盐酸多拉维林（DVT）是一种苯基异喹啉衍生物，是一种强效的磷酸二酯酶IV（PDE IV）抑制剂，广泛用于治疗与胃肠道、胆道、血管运动、产科和呼吸系统疾病相关的平滑肌痉挛（Ali等人，2019；Kunal等人，2019；Patai等人，2016；Singh等人，2004）。通过增加细胞内环腺苷一磷酸（cAMP）水平并调节钙离子平衡，DVT可促使平滑肌松弛（Amin等人，2007）。尽管其治疗效果显著，但由于药代动力学限制，其口服效果仍不尽理想。
DVT口服后迅速吸收，主要发生在小肠上部，并经历显著的肝脏首过代谢，这导致个体间系统暴露量的差异（Comoglu和Bahadori，2021；Onyeji等人，1996a）。该药物具有明显的pH值依赖性溶解特性：在酸性胃环境中溶解度较高，但在中性至碱性肠道环境中溶解度降低（Abd-hafiz Al-Ghorafi等人，2024；Hedjazi等人，2021；Vlad等人，2023）。由于胃内溶解先于小肠近端的吸收，快速胃排空可能导致部分溶解的药物进入不利于溶解的环境，从而增加沉淀的可能性并减少可吸收的药物量。报道的口服生物利用度约为40–52%（Dyderski等人，2011；Gupta等人，2008；Onyeji等人，1996b），以及需要每日多次给药（三到四次）反映了这些生物药学限制（Adel和Elkasabgy，2014；Kunal等人，2019）。
传统的缓释系统已被研究用于减少给药频率，但这些系统并未直接解决影响DVT吸收的溶解度-胃肠转运关系，也无法将药物释放时间延长至主要吸收窗口之外。胃滞留型药物递送系统（GRDDS）通过延长胃内滞留时间，从而在药物向小肠近端释放前维持有利于溶解的环境，提供了一种更符合药代动力学的策略（Ibrahim等人，2019；Prajapati等人，2013；Umamaheshwari等人，2003）。虽然已有报道使用DVT制备浮片和迷你片剂，但这些单一单元系统可能存在较长的浮动延迟时间和不稳定的胃滞留效果（Nguyen等人，2020；Salman等人，2022）。尽管低密度和大表面积的聚合物浮膜具有快速浮力，但传统的亲水性膜基质常会出现快速膨胀、药物突然释放以及胃剪切应力下机械强度不足的问题（Chachlioutaki等人，2024；Muter和Habeeb，2025；Safaa Hamdi和Basim Mohsin Mohamed，2022）。
基于纳米技术的增强策略为克服这些配方挑战提供了可能（Magdy等人，2025；Permana等人，2023；Raza等人，2025）。聚合物纳米颗粒可作为可控释放的储库，同时增强基质的完整性（Snyder和Katzka，2022）。玉米醇溶蛋白是一种两亲性和可生物降解的植物蛋白，在酸性条件下能形成具有良好包封效率和结构稳定性的疏水性纳米颗粒（de Souza等人，2024；Reczyńska-Kolman等人，2025；Tran等人，2025）。当将其掺入亲水性聚合物基质中时，玉米醇溶蛋白纳米颗粒可以调节药物扩散并增强基质的机械强度。虽然玉米醇溶蛋白纳米颗粒和胃滞留型浮膜已分别被研究过，但它们作为专门针对DVT溶解度-吸收相互作用的功能性纳米复合系统的整合尚未有相关报道。
因此，本研究采用生物药学导向的配方策略，开发了载有DVT的玉米醇溶蛋白纳米颗粒，并将其掺入基于藻酸酯/黄原胶的胃滞留型浮膜中。该设计旨在确保DVT在胃内滞留期间保持溶解状态，同时实现与小肠近端吸收窗口同步的控制释放，并通过纳米颗粒增强浮膜的机械稳定性。该系统通过物理化学表征、体外浮力和释放研究以及体内药代动力学评估进行了系统开发与评价，以确定这种集成架构是否能提升DVT的口服效果。
材料
盐酸多拉维林（DVT）由AlexPharma Company for Pharmaceuticals（埃及开罗）免费提供。玉米醇溶蛋白（分子量22–27 kDa）购自Acros Organics（比利时Geel）。黄原胶、海藻酸钠、聚乙烯醇（PVA）、Brij? L4和纤维素透析膜（MWCO 12,000–14,000 Da）购自Sigma-Aldrich Inc.（美国密苏里州圣路易斯）。乙醇（95%）购自Chemajet Company（埃及开罗）。硫酸钡由...
实验设计（DOE）
采用3^3 Box-Behnken设计，研究了三个独立变量在不同水平下对载有DVT的玉米醇溶蛋白纳米颗粒（DVT/ZNPs）的影响。Design-Expert?软件（STAT-EASE 360?试用版，Stat-Ease, Inc.，美国明尼阿波利斯）共生成了15个实验方案，考察了以下独立变量：玉米醇溶蛋白与药物的比例（A；w/w）、Brij? L4的用量（B；mg）以及超声处理时间（C；min），同时保持其他所有配方参数不变。
DVT含量（DC%）
如表2所示，DVT/ZNPs中的药物含量范围为90.09 ± 1.16%至105.64 ± 0.74%，表明实验设计中的各配方具有可接受的载药效率和重复性（Jacob等人，2025）。
实验设计结果与分析
采用三因素三水平的Box–Behnken设计（3^3），通过响应面方法评估了配方变量对载有DVT的玉米醇溶蛋白纳米颗粒的影响。实验矩阵包括14个重复实验点。
结论
本研究通过统计优化成功开发了盐酸多拉维林的口服纳米复合浮膜（Opt-DVT/ZNP）。优化后的配方表现出良好的物理化学性质，包括高的包封效率和狭窄的纳米粒径分布。尽管测得的表面电荷较低，但由于吸附的非离子物质提供的空间稳定作用，胶体稳定性得以维持。
作者贡献声明
尼哈尔·法里德·尤尼斯（Nihal Farid Younes）：撰写、审稿与编辑、监督、资源协调、方法设计、实验实施、概念构思。
内尔明·A·埃尔卡萨布吉（Nermeen A. Elkasabgy）：撰写、审稿与编辑、监督、资源协调、方法设计、实验实施、概念构思。
卡罗琳·N·沙尔卡维（Caroline N. Sharkawy）：撰写初稿、数据验证、资源协调、方法设计、数据分析。
数据获取
数据可应要求提供。
伦理审批与参与同意
本研究的动物实验完全符合美国国立卫生研究院的《实验室动物护理和使用指南》以及ARRIVE准则。该研究遵循了埃及开罗大学药学院实验与临床研究伦理委员会授权的伦理标准（PI 3507）。本研究不涉及任何人类数据。
出版同意
不适用。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本论文时，作者使用了ChatGPT来提高文本的可读性和语言表达。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对出版物的内容负全责。
资金情况
本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的资助。
利益冲突声明
作者声明没有可能影响本文研究的已知利益冲突或个人关系。
致谢
不适用。
