在L-DOPA治疗的极限情况下：帕金森病患者可能出现多巴胺调节紊乱及精神并发症

《BMJ Neurology Open》：At the extreme limits of L-DOPA therapy: probable dopamine dysregulation and psychiatric complications in Parkinson’s disease

帕金森病（PD）患者年轻发病，长期高剂量左旋多巴（L-DOPA）达10000mg/日，出现冲动控制障碍和牙齿严重变色，深部脑刺激（DBS）后剂量降至1800mg/日但诱发 psychosis。基因检测发现TENM4罕见突变。该病例挑战现有DDS诊断标准，提示需结合运动功能、非享乐动机及遗传因素进行综合评估。

　　

摘要

背景 多巴胺失调综合征（DDS）是帕金森病（PD）的一种不常见但令人衰弱的并发症，其特征是对多巴胺能治疗的强迫性过度使用。大多数报道的病例为男性，每日口服左旋多巴（L-DOPA）的剂量在2000至4000毫克之间。

方法 我们描述了一名发病年龄较年轻的PD患者，她在接受丘脑下核深部脑刺激（DBS）治疗前，逐渐将口服L-DOPA的剂量增加到每天10000毫克。DBS后进行了结构化的精神病学评估，并进行了全外显子测序以评估可能的遗传易感性。

结果 该患者出现了药物使用强迫行为、冲动控制障碍以及牙龈黑变，并几乎完全失去了牙齿。典型的DDS特征并未出现。DBS后，L-DOPA的剂量稳定在每天1800毫克，但随后出现了精神病症状，需要住院治疗。基因检测未能发现早发性PD的致病原因；仅检测到一种意义不明的罕见错义变异。

讨论 该病例记录了PD患者中最高的持续口服L-DOPA剂量。尽管缺乏一些DDS的典型特征，但其强迫性用药模式仍表明存在多巴胺能失调。这一病例突显了当前DDS诊断标准的局限性，提示未来应结合运动功能障碍、心理强化因素和个人易感性等背景因素来完善诊断标准。

引言

多巴胺失调综合征（DDS），最初被描述为“享乐性稳态失调”，是帕金森病（PD）的一种公认的神经精神并发症，其特征是对多巴胺能药物的强迫性过度使用、冲动控制障碍（ICDs）、精神共病以及依从性差。1 2 DDS的病理生理机制被认为涉及中边缘多巴胺能通路的敏感化，这与成瘾的激励敏感化模型一致。3 尽管高剂量口服左旋多巴（L-DOPA）治疗与DDS有关，但每日剂量超过4000毫克（与多巴脱羧酶抑制剂联合使用）的情况极为罕见。4 我们描述了一例L-DOPA使用量极端的DDS病例，该患者出现了行为并发症和一种罕见的变异。

病例报告

一名女性在29岁时出现右侧帕金森症状。家族史无异常。脑部MRI检查结果正常，但[¹²³I]FP-CIT SPECT显示左侧壳核的多巴胺转运蛋白结合几乎完全丧失，右侧结合减少。进一步检查（颈椎MRI、肌电图、血液和脑脊液）未发现临床相关异常。根据临床表型、影像学结果和左旋多巴的反应性，她在32岁时被诊断为PD。已获得书面知情同意书，包括视频资料。

治疗过程和L-DOPA剂量增加

初始使用左旋多巴/苄丝肼（300毫克/天），效果良好。多巴胺激动剂耐受性较差（普拉克索：恶心；罗匹尼罗：皮肤刺激；罗替尼罗：病理性赌博和强迫性购物）。由于行为副作用，停用了司来吉兰。

在疾病第四年，由于运动波动和心理压力，开始增加L-DOPA剂量。剂量峰值达到每天10000毫克（患者自报和药房数据）（图1A）。国家登记数据显示，在深部脑刺激（DBS）前一年，共分配了17,420片100毫克左旋多巴/苄丝肼（平均每天4839毫克）。处方来自多位医生，早期更换处方时提到药品短缺。患者表示L-DOPA“使症状正常化”，缓解了僵硬和言语问题。停药期间出现焦虑和不安，增加剂量是为了避免运动障碍和药物耗尽。

图1

请求权限

(A) 一名早发性帕金森病患者10年内的每日口服L-DOPA剂量（毫克）变化轨迹。y轴表示每日口服左旋多巴（L-DOPA）剂量（毫克），x轴表示治疗开始后的年数。虚线红线表示一项关于多巴胺失调综合征（DDS）病例的系统评价中报告的平均每日等效剂量（2148毫克/天）。4 绿色阴影带表示临床实践中的典型治疗范围。垂直箭头标记了关键临床事件：冲动控制障碍（ICDs）的出现、牙齿变色和蛀牙的开始、丘脑下核深部脑刺激（DBS）的植入以及需要精神科住院的精神病症状的发作。DBS后，L-DOPA剂量稳定在每天约1800毫克。（B）全景牙科X光片显示严重的牙齿蛀牙和几乎完全的牙齿丧失，反映了极端L-DOPA使用期间的牙齿病变程度。

DBS和剂量稳定

36岁时，因严重的运动波动接受了双侧STN-DBS治疗。术后，L-DOPA剂量降至每天600毫克。后来稳定在每天约1800毫克，更高剂量会导致运动障碍。引入药房合同以限制药物分发。最近的视频记录显示，L-DOPA和DBS的临床效果存在差异：停药/DBS关闭时运动障碍明显，单独使用DBS时改善有限，但在服用300毫克可溶性L-DOPA/苄丝肼1小时后运动功能接近正常（在线补充视频）。

精神病学和行为评估

DBS后，一位成瘾精神病学专家（SN）进行了全面评估。未发现物质使用障碍（SUD）。然而，患者报告在开始使用L-DOPA后有5年的问题赌博史。目前和既往均未使用任何物质或尼古丁。她否认有渴求感、欣快感或戒断症状。

DBS后，ICD症状得到缓解，但间歇性精神病症状出现（如偏执妄想、听觉幻觉），导致多次非自愿住院。精神科工作人员注意到强迫行为：囤积药片、在休假期间偷偷服药以及过度操作DBS控制器。

牙齿病变

在L-DOPA剂量增加期间，牙龈边缘出现黑色色素沉着，随时间逐渐加重。这伴随着广泛的牙齿蛀牙，最终在39岁时几乎完全丧失牙齿（图1B）。计划进行假牙修复。虽然患者报告有口干（干燥综合征），但未进行唾液量或缓冲能力的客观测量。患者否认口腔卫生不良或饮食显著变化。她偶尔饮用可乐，但未说明具体量，也没有详细的饮食记录。未报告喝茶情况；她否认吸烟，仅表示偶尔喝咖啡。在首次观察到牙齿变色后进行了牙科转诊，但直到牙齿损伤严重时才就诊。

基因发现

未在PRKN、PINK1、DJ1或其他已知的早发性PD基因中发现双等位基因变异，全外显子测序（WES）分析也未确认遗传诊断。WES发现了两个意义不明的罕见杂合变异（VUS）。第一个是新的变异（c.8206G>T，p.Gly2736Cys），将高度保守的甘氨酸替换为半胱氨酸。该变异在gnomAD数据库中不存在，REVEL评分为0.837，提示可能的致病性。TENM4与原发性震颤和某些神经精神表型有关，5–7，但此前未与DDS相关联。

第二个VUS是PTEN的杂合变异（c.47A>G，p.Asp16Gly），同样不在数据库中。由于患者缺乏PTEN肿瘤综合征的表型特征，认为该变异与PD或DDS无关。

讨论

本案例描述了一名发病年龄较年轻的PD患者，其L-DOPA使用量极端，挑战了当前的多巴胺失调诊断框架。DDS传统上定义为超出运动需求的强迫性多巴胺能药物使用，常伴有渴求感、欣快感、戒断样症状或轻躁狂状态。1 然而，该患者并未出现这些特征。结构化的成瘾精神病学访谈未发现与L-DOPA相关的物质使用障碍或享乐性强化。尽管如此，极端的剂量、多医生处方需求以及DBS前的ICD症状表明存在行为失调。

这里的诊断挑战揭示了一个更广泛的问题：区分由运动需求驱动的药物使用和晚期PD中的行为失调。DDS的平均每日等效剂量约为2148毫克：4，即使是最高的左旋多巴-卡比多巴肠溶凝胶（LCIG）或左旋多巴-恩他卡朋-卡比多巴肠溶凝胶（LECIG）输注方案也很少超过每天4000毫克。8 本案例中，每日口服剂量达到10000毫克，但没有明显的吸收不良或运动症状。该病例表明，在某些情况下，即使缺乏典型的DDS特征，极高的L-DOPA剂量也可能表明多巴胺能失调。与Berridge和Robinson提出的激励显著性假说一致，即强迫性药物寻求可能是由放大的动机“渴望”反应驱动的，即使没有享乐性“喜好”。9 在另一名瑞典患者（Filip Bergquist教授，个人交流）中也观察到了类似的情况。该患者早期发病，L-DOPA使用量高达每天8000毫克，但没有明显的轻躁狂或奖赏驱动行为。有趣的是，强迫性L-DOPA使用与情绪低落和主观运动恶化时期同时发生，这与我们病例中的ICD样强迫行为模式相似。这表明在少数患者中，过量的L-DOPA使用可能与ICD有重叠，更多是由负面情绪的缓解或运动障碍驱动的。

严重的牙齿黑变和损伤是本案例中最显著的并发症之一，患者39岁时几乎失去了所有牙齿。牙齿损伤的出现与L-DOPA剂量增加时期一致；然而，蛀牙可能早已存在并随时间进展。虽然患者报告有口干（干燥综合征），但未进行唾液量或缓冲能力的客观测量。她否认口腔卫生差或饮食大幅改变。她偶尔饮用可乐，但没有过量摄入柑橘类饮料，但未提供具体量，也没有详细的饮食记录。最初观察到牙齿变色时进行了牙科转诊，但直到牙齿损伤严重后才就诊。

基因发现

未在PRKN、PINK1、DJ1或其他已知的早发性PD基因中发现双等位基因变异，全外显子测序（WES）分析也未得出明确的遗传诊断。WES发现了两个意义不明的罕见杂合变异（VUS）。第一个是新的变异（c.8206G>T，p.Gly2736Cys），将高度保守的甘氨酸替换为半胱氨酸。该变异在gnomAD数据库中不存在，REVEL评分为0.837，提示可能的致病性。TENM4与原发性震颤和某些神经精神表型有关，5–7，但此前未与DDS相关联。

第二个VUS是PTEN的杂合变异（c.47A>G，p.Asp16Gly），同样不在数据库中。由于患者缺乏PTEN肿瘤综合征的表型特征，认为该变异与PD或DDS无关。

讨论

本案例描述了一名发病年龄较年轻的PD患者，其L-DOPA使用量极端，挑战了当前的多巴胺失调诊断框架。DDS传统上定义为超出运动需求的强迫性多巴胺能药物使用，常伴有渴求感、欣快感、戒断样症状或轻躁狂状态。1 然而，该患者并未出现这些特征。结构化的成瘾精神病学访谈未发现物质使用障碍或与L-DOPA相关的享乐性强化。尽管如此，极高的剂量、多医生处方需求以及DBS前的ICD症状表明存在行为失调。

这里的诊断挑战揭示了一个更广泛的问题：区分由运动需求驱动的药物使用和晚期PD中的行为失调。DDS的平均每日等效剂量约为2148毫克：4，即使是最高的左旋多巴-卡比多巴肠溶凝胶（LCIG）或左旋多巴-恩他卡朋-卡比多巴肠溶凝胶（LECIG）输注方案也很少超过每天4000毫克。8 本案例中，每日口服剂量达到10000毫克，但没有明显的吸收不良或运动症状。这表明，在某些情况下，即使没有明显的医学解释（如吸收不良或无反应），极高的L-DOPA剂量也可能表明多巴胺能失调。与享乐性强化不同，患者报告在停药期间感到焦虑和无助，并将剂量增加视为维持运动功能所必需。这种表现与Berridge和Robinson提出的激励显著性假说一致，即强迫性药物寻求可能是由放大的动机“渴望”反应驱动的，即使没有享乐性“喜好”。9 在另一名瑞典患者（Filip Bergquist教授，个人交流）中也观察到了类似情况。该患者早期发病，L-DOPA使用量高达每天8000毫克，但没有明显的轻躁狂或奖赏驱动行为。有趣的是，强迫性L-DOPA使用与情绪低落和主观运动恶化时期同时发生，这与我们病例中的ICD样强迫行为模式相似。这提示在少数患者中，过量的L-DOPA使用可能与ICD有重叠，更多是由负面情绪的缓解或运动障碍驱动的。

严重的牙齿黑变和损伤是本案例中最显著的并发症之一，患者39岁时几乎失去了所有牙齿。牙齿损伤的出现与L-DOPA剂量增加时期一致；然而，蛀牙可能早已存在并随时间进展，与药物使用无关。牙齿黑变可能反映了严重的蛀牙，包括牙根表面的受累。牙齿蛀牙是一个多因素疾病，受饮食中的糖分摄入、酸性饮料、唾液分泌减少等因素影响，在PD患者中这些因素可能更加明显。与许多PD患者一样，手部灵活性受损可能降低了日常口腔卫生习惯的有效性。口干可能是PD的固有特征，患者往往未如实报告。虽然PD患者中口干很常见，但由于口干、手部灵活性问题和饮食改变，这种程度的色素沉着和蛀牙较为罕见。L-DOPA可能与唾液成分和pH值的变化有关，可能增加蛀牙风险。12 此外，在引入外周脱羧酶抑制剂之前，早期L-DOPA单药治疗期间曾出现“锈蚀”现象，表现为尿液、唾液、皮肤和头发的色素变化。最近，在L-DOPA治疗期间观察到灰发变黑，表明系统性暴露可能影响周围色素沉着。13> 尽管极端L-DOPA使用与牙齿黑变之间的联系尚无定论，这一发现具有观察性，但该案例强调了进一步研究持续高剂量治疗潜在毒性的必要性。

基因检测发现了一个先前未描述的错义变异，被归类为VUS。TENM4与原发性震颤和某些神经精神表型有关，与PD5–7和早发性PD14>有有限的关联。未在多巴胺代谢或受体基因中发现已知致病变异。虽然无法确定因果关系，TENM4变异的临床相关性仍高度不确定，但它提示个体的遗传结构可能影响PD中的罕见神经精神脆弱性表型。我们认识到目前没有功能证据或先前报告支持其与DDS的关联。

总体而言，该病例表明需要更细致地理解DDS。患者不符合所有经典标准，但仍表现出极端的药物使用行为。她的表现可能代表了一种“非享乐性”或功能驱动的失调状态，这在当前的诊断模型中尚未得到充分认识。未来修订DDS标准时，结合运动功能障碍、非享乐性强化和遗传易感性等背景因素可能有助于改进诊断。