基于CADD的新型三氯生-腙杂合物的设计：这类杂合物具有抗菌和抗分枝杆菌活性，可作为inhA抑制剂

《Journal of Molecular Structure》：CADD-Guided Design of Novel Triclosan–Hydrazone Hybrids with Antibacterial and Antimycobacterial Activity as InhA Inhibitors

苯并噻唑啉类化合物光物理性质研究，通过UV-Vis吸收、荧光光谱及DFT模拟，揭示DMMB在水-有机溶剂体系中因极性及氢键作用引发聚集态变化，影响光谱红移与荧光特性，理论计算证实溶剂介导的聚集机制及激发态内禀电荷转移特性。

　　

Luiza R.R. Santin | Calvin Q. Cabello | Sandra C. dos Santos | Daniela Bianchini | Leonardo M. Moreira | Diogo Silva Pellosi | Antonio E.H. Machado | Diesley M. da S. Araújo | Ana Paula Romani | Fernanda Bettanin | Maurício D. Coutinho Neto | Paula Homem-de-Mello | Hueder P.M. de Oliveira

巴西南里奥格兰德州佩洛塔斯市卡庞杜莱昂校区，联邦佩洛塔斯大学化学、药学与食品科学中心，邮编96001-970

摘要

本研究重点关注一类名为吩噻嗪的化合物的物理化学性质评估，这类分子被广泛研究作为光动力疗法（PDT）中光敏剂（PS）的候选物质。我们采用了紫外-可见光吸收光谱、稳态荧光光谱和时间分辨荧光光谱技术，并结合密度泛函理论（DFT）和时间依赖密度泛函理论（TD-DFT）模拟，以了解二甲基亚甲蓝（DMMB）在不同环境条件下的光物理特性。研究评估了多种溶剂二元混合物（水-有机溶剂体系）。结果表明，DMMB的聚集行为受到溶剂极性和氢键能力的显著影响：富含水的介质有利于形成面对面排列的氢键聚集体，导致吸收光谱的红移、荧光淬灭以及激发态寿命的缩短；增加有机溶剂的比例会使单体-二聚体平衡向单体状态偏移，从而提高荧光量子产率和辐射衰减速率。在低极性溶剂中则形成更高阶的聚集体，从而在500纳米附近产生额外的蓝移吸收峰。理论结果支持溶剂介导的聚集机制，并揭示了激发态下分子内电荷转移的作用。这些发现为理解吩噻嗪衍生物的结构-性质关系提供了分子层面的见解。

引言

吩噻嗪是一类有机杂环化合物，具有重要的物理化学性质，包括自我聚集能力，能够形成类似胶束的结构，并能改变天然和模型生物膜的属性。[1],[2],[3] 尤其是亚甲蓝（MB），由于其高（生物）化学稳定性、在治疗窗口范围内的强可见光吸收以及溶液中产生单线态氧（O?）的高量子产率，被公认为光动力疗法（PDT）的理想光敏剂。[4],[5] 然而，MB在水溶液中容易发生自我聚集现象，这影响了其生物应用效果。理论计算表明，MB的聚集不仅与π-π芳香环的堆叠有关，溶剂在决定聚集能量过程中也起着关键作用。[6],[7],[8] 聚集过程会导致荧光发射的减弱，从而影响染料结构与其在溶液中的聚集倾向。[9] 针对这一问题，研究人员提出了新型MB衍生物。泰勒蓝（1,9-二甲基亚甲蓝，DMMB，图1）是一种在环上具有不同取代基的商业MB衍生物，其杀菌效果比MB强4至10倍。例如，DMMB对耐唑菌和易感唑菌的白色念珠菌（Candida albicans）均有效，并对耐万古霉素的微生物具有光杀菌活性。[11] 认为DMMB的更强杀菌和光杀菌效果源于其更高的疏水性，这有助于其与细菌细胞壁的相互作用。[12],[13] 随着DMMB疏水性的增加，其杀菌效果也会增强，但同时也会加剧自我聚集现象。因此，从分子层面深入研究不同介质对DMMB聚集的影响至关重要。先前的研究表明，溶剂混合物中的染料相互作用可作为模拟染料与生物组织相互作用的简单模型。[14],[15] 因此，评估染料的光物理性质对于理解吩噻嗪在生物组织中的光动力作用机制至关重要。[16],[17] 我们的团队研究了多种具有不同pH值、离子强度以及极性、非极性和两亲性分子及大分子不同浓度的环境对DMMB聚集行为的影响。实验结果表明，溶致变色现象可用于获取吸收/发射光谱的比值、溶剂极性信息以及分子的电子激发态特性。[14],[15],[18],[19],[20] 本研究的目的是探讨DMMB在水和有机溶剂（如乙醇（EtOH，极性且具有氢键供体作用）、乙腈（ACN，极性且具有氢键受体作用）、1,4-二氧环烷（Diox，非极性且具有氢键受体作用）及甘油（Gly，极性且具有氢键供体作用）等二元溶剂混合物中的光物理性质。

材料与方法

DMMB购自Sigma-Aldrich（染料含量80%），并在甲醇中重新结晶。乙腈（ACN）、甲醇和乙醇购自J.T. Baker（HPLC纯度），二氧环烷（Diox）购自Vetec（美国化学会纯度），甘油（Gly）购自Synth（美国化学会纯度），水（milli-Q纯度）用于光谱测量。实验中使用了DMMB与水、ACN、Diox、EtOH和Gly的二元混合物，染料浓度分别为1.0×10??。

计算细节

为描述聚集过程的能量学特性及其对光谱的影响，并评估溶剂的作用，我们采用了密度泛函理论（DFT）对DMMB的单体、二聚体、三聚体和四聚体进行了计算。由于在DFT框架内难以准确评估分子间的分散相互作用，因此采用了三种不同的理论方法：M06泛函、B3LYP-D3（加入分散校正的B3LYP泛函）等。

理论结果

首先，对每种溶剂进行了理论模拟，以分析其对DMMB电子性质的影响。使用M11/6-311G(d,p)/SMD方法得到的不同溶剂中DMMB物种的模拟电子吸收光谱数据见表1。尽管预测的吸收波长与实验数据存在较大偏差（见表1），但这在吩噻嗪类染料中是常见的现象。[36]

结论

数据分析表明，DMMB的光物理行为并非微异质系统特性的线性函数，而是受到溶剂极性及其作为氢键供体/受体能力的影响。实际上，复杂的超分子结构是通过染料与溶剂分子之间的相互作用形成的，而这种相互作用会随着二元混合物中某种溶剂浓度的变化而显著改变。

未引用参考文献

[77]

CRediT作者贡献声明

Luiza R.R. Santin： 起草初稿、研究工作、数据分析。 Calvin Q. Cabello： 起草初稿、验证结果、数据分析。 Sandra C. dos Santos： 数据分析。 Daniela Bianchini： 文章审阅与编辑、初稿撰写。 Leonardo M. Moreira： 起草初稿、研究工作、数据分析。 Diogo Silva Pellosi： 资源准备、数据分析。 Antonio E.H. Machado： （未完成具体职责描述）