三种二氯芬酸胺盐的结构与物理化学性质评估：这些盐类在水中的溶解性得到了改善

《Journal of Molecular Structure》：Structural and physicochemical evaluation of three amine salts of diclofenac with improved aqueous solubility

本研究通过形成胺盐改善BCS Class II药物diclofenac的水溶性，成功合成并表征了DIC-DIP、DIC-BUTA、DIC-TRIS三种盐。单晶X射线分析显示其氢键网络结构差异显著，DIC-DIP呈环状四聚体，DIC-BUTA和DIC-TRIS形成三维网状结构。固体特性测试证实新型盐具有高纯度结晶。溶解性实验表明DIC-BUTA和DIC-DIP在水中的溶解度分别提升213倍和146倍，其 moderate氢键网络（5和3个供体键）和较低晶格密度（1.326和1.262 g/cm3）共同促进溶解。DIC-TRIS因强氢键网络导致晶格更稳定，溶解性提升最弱。所有盐均保持一致性溶解行为，揭示了结构-性质关系对溶出性能的影响机制。

　　

张显瑞|谢显英|刘燕|姜璐婷|杨红梅|高磊

中国梧州543000，梧州大学食品与制药工程学院

摘要

本研究旨在通过策略性地形成胺盐来克服双氯芬酸（DIC）的低水溶性。成功合成了三种新型盐类，分别使用了二异丙胺（DIP）、丁醇胺（BUTA）和三甲胺（TRIS），并对它们进行了全面表征。单晶X射线衍射显示每种盐类都具有不同的氢键网络，从环状四聚体（DIC-DIP）到扩展的三维框架（DIC-BUTA、DIC-TRIS）不等。通过PXRD、DSC和FTIR光谱进行的固态表征证实了新相纯结晶材料的形成，FTIR清楚地显示了羧基C=O峰的消失和羧酸基峰的出现，证实了质子转移的发生。与原始的双氯芬酸相比，这些盐类的平衡溶解度和内在溶解速率（IDR）显著提高，尤其是在水中。其中DIC-BUTA和DIC-DIP的改善最为显著，溶解度分别提高了213.0倍和146.4倍，IDR分别提高了276.0倍和222.7倍。DIC-BUTA和DIC-DIP的优异溶解性能与其适度的氢键网络（分别为5个和3个供体键）以及较低的晶体密度（1.326 g/cm3和1.262 g/cm3）有关，这些因素有助于更容易地破坏晶格并促进溶剂化。相反，DIC-TRIS的密集堆积和高氢键结构导致其晶格稳定性最高，但溶解度提升最有限。所有盐类在溶解过程中均未发生相变。本研究将DIC-BUTA和DIC-DIP确定为开发双氯芬酸速释口服制剂的最有希望的候选物质，并为控制盐类溶解性的结构-性质关系提供了基本见解。

引言

双氯芬酸是一种强效的非甾体抗炎药（NSAID）（图1），由于其能有效抑制环氧化酶，被广泛用于临床实践中治疗疼痛、炎症和风湿性疾病[[1], [2], [3], [4], [5]]。尽管其具有治疗重要性和高肠道渗透性，但双氯芬酸游离酸在生物药剂学分类系统（BCS）中被归为II类药物，其特征是水溶性低和膜渗透性高[6]。这种固有的低溶解性常常导致溶解速率受限的吸收，从而使得口服生物利用度不稳定且有时不佳[[7], [8], [9]]。因此，提高双氯芬酸的溶解性能仍然是药物开发中的一个重要目标，以确保其快速起效和一致的治疗效果。

在调节难溶性药物溶解性的各种策略中，盐的形成是一种成熟、直接且经常成功的方法[10,11]。对于像双氯芬酸这样的可电离药物（pKa ～4.0）[8]，将其游离酸转化为含有合适反离子的盐形式可以显著改变其固态性质。这种转变通常会破坏母体化合物的原始晶格，常常形成具有不同分子间作用（如离子键和氢键）的新结晶相。这些变化可能导致晶格能量增加，但更重要的是，它们引入了一种在水介质中具有显著更高热力学活性的物质（即盐），从而显著提高表观溶解度和溶解速率[12]。

有机胺类，如二异丙胺、丁醇胺和三甲胺，常被用作药物盐形成的反离子。这些胺类不仅提供了质子转移所需的碱性，还可以在晶体内部形成广泛的氢键网络，从而决定盐的整体堆积效率、稳定性以及最终的物理化学性质[[13], [14], [15]]。虽然已经对双氯芬酸与各种碱性共形成物的共结晶和盐的形成进行了一定程度的探索[[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]]，但系统地将通过单晶X射线衍射（SCXRD）揭示的详细晶体结构与所得固态特性和溶解性能相关联的综合性研究仍然不足。理解这些结构-性质关系对于合理选择最佳盐形式至关重要。

因此，本研究旨在合成并彻底表征三种双氯芬酸胺盐：二异丙胺盐、丁醇胺盐和三甲胺盐。需要注意的是，DIC-TRIS盐的晶体结构此前已有报道[23,24]。然而，为了在统一的实验条件下进行系统的比较分析，我们重新确定了其结构以及两种新盐的结构。具体目标如下：（1）使用SCXRD培养单晶并确定其精确的分子和超分子结构；（2）使用差示扫描量热法（DSC）和粉末X射线衍射（PXRD）表征这些材料的固态性质；（3）评估并比较这些盐在水和生理相关缓冲液（pH 6.86和9.18）中的平衡溶解度和内在溶解速率（IDR）；（4）结合晶体学分析揭示的结构特征（包括氢键模式和晶体堆积）讨论观察到的溶解性能提升。这种从结构阐明到性能评估的综合性方法为设计具有改善溶解特性的双氯芬酸制剂提供了宝贵的见解。

材料与仪器

双氯芬酸（DIC，>98%）由Aladdin Reagent（上海）有限公司提供。胺类反离子——二异丙胺（DIP）、丁醇胺（BUTA）和三甲胺（TRIS）从商业来源获得，并按原样使用。所有其他溶剂和试剂均为分析级。

粉末X射线衍射（PXRD）数据是在Bruker D8 ADVANCE衍射仪上使用Cu Kα辐射（λ= 1.5418 ?）在室温下获得的。数据收集范围为2θ 3-60°，步长为

晶体结构分析

通过羧基团几乎相等的C–O键长确认了这三种化合物的盐性质。对于DIC-DIP，C1–O1和C1–O2的距离分别为1.235(3) ?和1.240(3) ?；对于DIC-BUTA，C14–O1= 1.246(3) ?和C14–O2= 1.257(3) ?；对于DIC-TRIS，C14–O1= 1.260(2) ?和C14–O2= 1.250(2) ?。这些值，结合差异傅里叶图显示的胺氮原子上的酸性氢原子的位置，明确证实了质子转移的发生

结论

本研究成功证明了盐的形成作为一种晶体工程策略在显著提高双氯芬酸溶解性能方面的有效性。合成了三种新型胺盐（DIC-DIP、DIC-BUTA和DIC-TRIS），并阐明了它们的单晶结构，显示出从以范德华力为主的环状四聚体（DIC-DIP）到复杂的氢键三维网络（DIC-BUTA、DIC-TRIS）的演变。全面的固态

作者贡献声明

张显瑞：软件、方法论、研究、数据分析。谢显英：可视化、验证、数据分析。刘燕：可视化、研究、数据分析。姜璐婷：可视化、验证、数据分析。杨红梅：项目管理、研究、资金获取、数据分析、概念构思。高磊：写作——审稿与编辑、写作——初稿、软件、项目管理、资金获取，