基于姜黄素的杂环化合物的绿色合成与生物评估：利用微波-超声-紫外反应器进行的研究，结合密度泛函理论（DFT）、分子对接（Docking）和分子动力学（MD）分析

《Journal of Molecular Structure》：Green Synthesis and Biological Assessment of Curcumin-Based Heterocycles via a Microwave-Ultrasonic-Ultraviolet Reactor: DFT, Docking, and MD Insights

基于微波-超声-紫外协同反应器（MUUR）合成curcumin衍生物异环化合物并验证其生物活性。该反应器通过多能源协同作用实现快速高效合成，产物的结构经FT-IR、NMR和质谱确认，电子特性通过DFT-TDDFT计算分析。生物测试显示新化合物（10）具有显著的抗氧化、抗菌和抗生物膜活性，分子对接与动态模拟验证了其与靶点蛋白的强结合能力，为绿色合成和药物开发提供新途径。

　　

埃斯拉·M·萨利赫（Esraa M. Saleh）|埃曼·A·E·埃尔赫尔瓦（Eman A. E. El Helw）|阿斯玛·M·法希姆（Asmaa M. Fahim）|穆罕默德·E·埃尔阿瓦迪（Mohamed E. El Awady）|穆罕默德·G·埃尔-班纳（Mohamed G. El-Banna）|萨梅赫·A·里兹克（Sameh A. Rizk）

埃及开罗阿巴斯亚市艾因沙姆斯大学（Ain Shams University）理学院化学系，邮政编码11566

摘要

本研究采用一种名为MUUR的装置，结合了微波、超声波和紫外线照射技术，成功开发出一种快速且成本低廉的方法，利用姜黄素合成杂环化合物。通过将姜黄素中间体分别与肼水合物或硫脲进行缩合反应，制备得到了吡唑类和噻嗪类衍生物。傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、¹H/¹³C核磁共振（¹H/¹³C NMR）以及质谱技术验证了这些新化合物的结构。基于B3LYP/6-311G(d,p)基组的密度泛函理论（DFT-TDDFT）计算方法，从理论上全面解析了这些新化合物的反应路径及其电子特性，包括相关参数和Fukui分析结果。通过计算机对接和100纳秒（nS）分子动力学模拟，研究了这些化合物与已知抗氧化剂（PDB: 1DGF）、特定抗菌剂（PDB: 2XCT、3KRA）以及生物污损抑制剂（PDB: 5TZI）的结合能力。实验结果与理论预测一致，表明所有测试化合物均能与这些目标蛋白结合，其中化合物（10）在三种目标蛋白上的结合性能最佳。对新合成的吡唑类和噻嗪类衍生物进行的生物学测试进一步证实了其强大的抗氧化、抗菌和抗生物膜活性，这表明化合物（10）具有进一步开发的潜力。因此，MUUR是一种可行、高效且节省溶剂的制备方法，可用于制备具有生物活性的姜黄素衍生物，同时本工作还展示了实验结果与理论预测之间的高度一致性。

引言

微波、超声波和紫外线相结合的混合反应器（Microwave-Ultrasonic-Ultraviolet Reactor，简称MUUR）是现代化学合成、环境修复和材料制备领域的革命性技术。该系统结合了三种能量形式，能够协同增强反应效果。微波通过偶极极化和离子传导实现快速体积加热；超声波产生声空化效应，形成局部高温高压微环境，促进传质并生成自由基；紫外线则通过光子-分子相互作用引发光化学反应和自由基生成。这些能量形式的协同作用显著提升了反应速率、处理时间和产物选择性。MUUR有效利用了能量，几乎不会产生热梯度，并在分子和界面层面实现反应物的均匀活化。在绿色合成化学、高级氧化过程、纳米材料制备以及生物质转化等领域，MUUR已展现出显著优势。

姜黄素是一种从姜黄（Curcuma longa）中提取的多酚类化合物，近年来因其广泛的药理活性（如抗氧化、抗炎、抗菌和抗癌作用）而备受关注。然而，姜黄素本身的低溶解度、化学不稳定性和快速代谢分解等问题促使人们致力于开发具有更强生物活性和稳定性的姜黄素类似物/衍生物。虽然传统合成方法也能取得成功，但通常耗时较长、需要较高温度、使用有机溶剂且产物选择性较低。MUUR作为新一代绿色合成平台，能够在温和且节能的条件下加速姜黄素衍生物的合成过程。该系统集成了微波、超声波和紫外线功能，实现了多能量协同作用，显著提高了反应速率和产物纯度。微波加热温和快速，有效消除热梯度；超声波产生的微气泡在无机反应中促进热点和高压区域的形成，有利于所需键的断裂；紫外线则促进光诱导的电子转移和自由基生成，从而实现选择性氧化、偶联和环化反应。

本研究旨在开发一种环保且节能的姜黄素衍生物合成方法，利用微波-超声波-紫外线反应器（MUUR）结合三种协同能量源，在温和条件下加速反应并提高产物选择性。同时，通过量子化学分析（DFT、TD-DFT、RDG、ELF和LOL）探讨了合成产物的反应机理和电子特性，并将其电子结构与实验结果进行关联。此外，还评估了这些新化合物的生物活性（包括分子对接、分子动力学模拟以及体外抗氧化、抗菌和抗生物膜性能），从而将其与绿色合成化学、分子反应性和生物活性联系起来。

仪器设备

分析过程中使用了Perkin-Elmer CHN-elemental 2400 Series II CHNS分析仪进行微量成分分析；电热9200数值系统用于测定熔点（mp），结果未经校正。化合物的分子量通过Agilent 5978-MSD质谱仪（能量为70 eV）进行测定。Bruker Avance仪器在300 MHz和100 MHz频率下分别获得了1H和13C核磁共振光谱，分析时使用了内标。

化学内容

姜黄素是一种天然存在的多酚类化合物，具有动态结构变化特性，表现出多种化学和生物活性。在丙酮溶剂中，姜黄素以酮形式（1）和烯醇形式（2）存在；在微波照射和超声波振动作用下，烯醇形式会分解并发生断裂，生成相应的(1E,5E结构。

抗氧化活性

DPPH实验表明，化合物（10）具有最强的抗氧化活性，其DPPH清除率为66.05±1.16%；其次是化合物（6），活性为31.89±1.14%；化合物（4）的活性为27.03±0.91%。相比之下，抗坏血酸的活性为96.64±0.65%（见图8(a)）。ABTS实验也证实化合物（10）是最有效的抗氧化剂。

化合物的分子对接研究

使用MOE软件对化合物（4）、（6）和（10）与两种蛋白质（HUMAN ERYTHROCYTE CATALASE，PDBID: 1dgf；人类硫氧还蛋白还原酶-硫氧还蛋白复合物，PDBID: 3qfa）的结合能力进行了研究。对接结果如图9（A, B）和表8所示。

结论

本研究展示了微波-超声波-紫外线反应器（MUUR）作为绿色多能量合成平台的优势和潜力，能够在温和条件下加速反应并提高产物选择性。微波加热、超声波空化和紫外线照射的协同作用显著提升了反应速率和产物纯度。

CRediT作者贡献声明 埃斯拉·M·萨利赫（Esraa M. Saleh）： 方法学设计。 埃曼·A·E·埃尔赫尔瓦（Eman A. E. El Helw）： 数据整理。 阿斯玛·M·法希姆（Asmaa M. Fahim）： 实验研究及数据分析。 穆罕默德·E·埃尔阿瓦迪（Mohamed E. El Awady）： 方法学设计。 穆罕默德·G·埃尔-班纳（Mohamed G. El-Banna）： 方法学设计。 萨梅赫·A·里兹克（Sameh A. Rizk）： 理论概念构建。