《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Lux is not just lux: Method for determining the photostability of drug products
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光稳定性评估、LED阵列、波长阈值、ICH Q1B指南、GLP-1类似物
马哈茂德·塔菲克（Mahmoud Tawfieq）|克里斯蒂娜·莱内·施耐德（Christina Lene Schneider）|卡尔·凯尔伯格·韦斯特林·沃勒-尼尔森（Kalle K?llberg Westring Woller-Nielsen）|雅各布·森斯蒂乌斯（Jakob Senstius）|法特梅·塔吉扎德（Fatemeh Taghizadeh）
诺和诺德公司（Novo Nordisk），无菌制造科学与技术部门，丹麦孔根斯林比（Kongens Lyngby）2800
摘要
光稳定性是影响药品质量和安全性的关键因素。本研究提出了一种新的方法，用于评估药品在室内LED照明条件下的光稳定性，该方法既补充了现有《国际协调会议》（ICH）指南的某些内容，也对其局限性提出了挑战。特别是，本研究强调了实际室内照明的影响，这与指南中仅使用日光（紫外线+可见光）的设定形成了对比，并对使用照度单位“勒克斯”（lux）的不当之处进行了批判性分析。
相反，本研究提出了一种基于LED阵列的工具，通过确定光稳定性的波长依赖性和阈值来提供更深入的理解。
对于本研究中使用的特定GLP-1类似物测试药品，波长超过590纳米（黄光-红光）是安全的，而暴露在较短波长（蓝光-绿光）下则可能导致光降解。
最后，讨论了减少光降解的实际解决方案和途径，包括优化照明条件和包装设计，从而确保开发出更安全的药品。
引言
光降解是影响药品在制造、储存和使用过程中稳定性、有效性和安全性的关键参数之一。多年来，光照的影响及其导致的光降解潜力一直是药品开发中的重要考虑因素。
1996年1月，国际协调会议（ICH）发布了关于光稳定性测试的指南《ICH Q1B》。该指南为评估新药物物质/产品是否具有光敏感性提供了标准化方法。自1998年1月起，所有新的药品许可申请都必须提供光稳定性数据。如今，ICH指南在业界得到了广泛采用，最近的科学出版物也将其作为黄金测试标准。然而，该指南也面临了一些挑战，批评点包括：未能涵盖患者使用情况、奎宁光度法的不可靠性、细节不足和重复性差、指导不明确以及实验条件不能代表现实世界情况等。
根据该指南，通过强制降解来评估药品是否具有光敏感性，但并未具体说明表征产品质量和稳定性受影响的具体方法或阈值。
此外，指南将日光（紫外线和可见光）视为光降解的主要来源，但未特别考虑主要使用LED照明的室内环境。
白色LED灯不发射紫外线，因此在制造环境中预计光降解程度较低。因此，在评估室内照明时，使用照度单位“勒克斯”来评估光稳定性存在明显局限性。虽然一些制造设施确实有窗户可以透进部分过滤后的日光，但在制药设施的外窗上安装紫外线过滤器应该是必须的，这需要采用不同的方法来研究室内光稳定性。
Sreedhara等人报告称，ICH指南推荐的光照设置导致IgG1单克隆抗体的降解程度显著高于荧光灯照射的情况，因为荧光灯发出的紫外线远少于日光。
同样，Allain等人指出应在“发光二极管光源时代”对药品进行评估。具体而言，建议根据药品的紫外线吸收光谱与光源的发射光谱之间的重叠情况来评估光降解。
Sugimoto等人研究了尼非地平（Nifedipine）片剂的光降解波长依赖性。此外，他们发现使用仅透过580纳米以上波长的红色过滤器可以防止尼非地平的分解。
ICH Q1指南已经修订，2025年4月发布了修订草案，其中详细介绍了光稳定性测试的方法，包括如何评估不同的室外和室内环境以及使用照度单位“勒克斯”的方法。
本研究提出了一种实验表征方法，专注于预期没有紫外线存在的室内光稳定性评估。该方法既补充了ICH指南的部分内容，也对其某些缺失的方面提出了挑战。
特别是，该方法通过基于作用光谱的方法提供了对光降解更深入的理解，描述了光降解的波长依赖性和阈值。作用光谱是一种图形化表示，反映了不同波长光线在驱动特定光化学或光生物学过程中的相对效果。
此外，还提供了在制造环境中消除或减少光降解的实际解决方案，这些方案基于现代商用LED技术，可以根据药品的光敏感性定制不同的发射光谱。
章节摘录
室内LED照明
ICH指南提供了一个框架，用于在标准化测试条件下评估药品是否对光敏感。这些测试条件包括暴露于光谱与太阳直射日光（D65）或通过6毫米窗户透过的室内日光（ID65）相同的光源下，这种光源同时发射紫外线和可见光，符合ISO18909:2022标准。可见光范围内的暴露时间至少为120万勒克斯小时，紫外线范围内的暴露时间为200瓦/平方米小时。
作用光谱
作用光谱是光生物学中的一个术语，用于描述不同波长光线对生物体的影响，而不考虑光源的具体类型。
在实际应用中，会监测暴露于不同波长光线时的特定参数。在许多情况下，作用光谱是在紫外线范围内获得的，因为在这一范围内生物和化学反应最为强烈。
本研究针对GLP-1药物获得了其作用光谱。
讨论
作用光谱方法有助于理解药品的光稳定性，并可用于多种用途。从患者安全的角度出发，作用光谱可以帮助优化制造环境和药品包装，以减少光降解，从而生产出更安全的药品。
本研究采用的作用光谱仅使用了8个发射光谱较宽的LED光源，这些光源能够提供必要的信息。
结论
本研究提出了一种基于作用光谱的室内光稳定性测试方法，该方法既补充了ICH指南的某些内容，也指出了现有指南的局限性。
该方法表明，暴露于相同辐照水平下的不同波长光线可以帮助了解光降解的波长依赖性和阈值。此外，还表明使用照度单位“勒克斯”并不合适。
作者贡献
马哈茂德·塔菲克（Mahmoud Tawfieq）：概念设计、方法论、数据整理、可视化、撰写——初稿
克里斯蒂娜·莱内·施耐德（Christina Lene Schneider）：方法论、监督、资源协调、撰写——审阅和编辑
卡尔·凯尔伯格·韦斯特林·沃勒-尼尔森（Kalle K?llberg Westring Woller-Nielsen）：概念设计、实验研究、方法论、可视化
雅各布·森斯蒂乌斯（Jakob Senstius）：方法论、监督、撰写——审阅和编辑
法特梅·塔吉扎德（Fatemeh Taghizadeh）：项目管理、资金获取、资源协调
