《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Development of a melt-cast microneedle patch for sustained drug release of islatravir
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微针贴片通过熔融铸造技术实现长效药物递送，采用聚左旋乳酸（PCL）材料在65℃熔融后离心成型，避免有机溶剂使用并缩短制备时间，体外释放测试显示药物持续释放约40天，适用于HIV PrEP和避孕等需长期用药的领域。
Mikayla L. Rahman | Sijia Tao | Camryn Mekal | Gulcin Arslan Azizoglu | Raymond F. Schinazi | Mark R. Prausnitz
佐治亚理工学院和埃默里大学Wallace Coulter生物医学工程系，美国乔治亚州亚特兰大，邮编30332
摘要
日常口服药物方案的依从性低下是有效管理慢性疾病（如HIV治疗、暴露前预防（PrEP）和避孕措施）的重要障碍。虽然长效注射剂消除了每日服药的必要性，但通常需要医疗专业人员进行给药。为了便于患者自行给药，我们开发了一种微针贴片（MNP），用于持续释放islatravir或levonorgestrel，这两种药物分别用于HIV治疗/PrEP或避孕。这些微针贴片采用熔融铸造技术制造，可快速生产出可生物降解的聚己内酯微针，实现持续的药物释放。聚己内酯的低熔点以及islatravir和levonorgestrel的高热稳定性使得在65°C下进行熔融铸造成为可能。在制造过程中加入离心步骤后，微针与贴片基底的粘附性得到改善，从而更容易将微针从模具中取出，并确保微针能够顺利插入皮肤。体外实验表明，这些微针能够以近似一级释放动力学的方式持续释放islatravir，持续时间约为40天。我们得出结论，通过简单的熔融铸造工艺制造的微针贴片可以为HIV治疗/PrEP、避孕及其他治疗应用提供长期的药物释放效果。
引言
坚持每日服药方案在管理慢性疾病（如HIV治疗）及预防措施（例如HIV暴露前预防（PrEP）和每日口服避孕药）方面仍面临重大挑战。研究表明，患者对每日口服药物的依从性往往较差1, 2，这会导致治疗效果降低，并增加HIV传播3, 4和意外怀孕6的风险。尽管按照处方服用口服PrEP可将HIV风险降低至99%，但实际依从率通常较低，导致保护效果大打折扣7。同样，每日口服避孕药是最常见的避孕方法，但50%的女性每月至少会漏服一次药片，22%的女性每月会漏服两次或更多次6。正确服用时，口服避孕药的避孕效果可达99.7%，但在实际使用中效果会降至91%或更低；依从性差被认为是导致女性意外怀孕的主要原因6。
为了解决依从性低的问题，人们探索了长效药物输送方法，应用于HIV PrEP、避孕及其他慢性疾病的治疗。例如，长效注射剂形式的cabotegravir和lenacapavir已获得FDA批准用于HIV PrEP，其依从性和疗效均优于每日口服方案8, 9, 10。Islatravir（ISL，也称为EFdA和MK-8591）是一种核苷逆转录酶转移抑制剂，已通过口服和皮下给药方式用于PrEP研究11, 12, 13。在避孕领域，长效可逆避孕方法（如宫内节育器和避孕植入物）是最有效的手段，失败率低于1%，且无需每日服药14。孕激素levonorgestrel（LNG）是最常用的长效避孕激素15。这些例子表明，缓释制剂通过减少对患者依从性的依赖性，有望改善治疗效果。然而，这些长效方法需要由专业人员进行给药，从而限制了患者的使用范围。
为了提高长效药物的可用性，本研究开发了一种可自行使用的微针贴片（MNP），实现持续药物释放。微针（MNs）是微米级的针状结构，能够以微创方式将药物输送到皮肤中16, 17。研究表明，MNs可以输送多种药物17, 18，包括LNG19, 20和疫苗21, 22。可生物降解的MNs特别值得关注，因为它们能够提供可控的持续药物释放。这类MNs通常由聚乳酸（PLA）或聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）等可生物降解聚合物制成，在体内通过水解作用降解的同时释放药物，无需后续移除23。由于它们能够封装多种药物，因此特别适用于HIV PrEP、避孕及其他需要低剂量每日用药的治疗应用24。
目前，可生物降解聚合物MNs的制造通常涉及将含有聚合物和目标药物的有机溶剂溶液注入微针模具中，然后进行缓慢干燥19, 25, 26。尽管这种方法有效，但有机溶剂的使用会导致干燥时间延长，增加制造成本27。此外，由于MNs设计为在皮肤插入后与贴片基底分离，因此必须确保可生物降解聚合物仅限于MNs内部，不扩散到基底中，以保证微针在皮肤中的正常脱离，避免增加制造复杂性28, 29。
为克服这些限制，我们提出了一种新的熔融制造方法，无需在MNP成型过程中使用有机溶剂，从而缩短了制造时间。我们使用聚己内酯（PCL）作为模型药物，在65°C下进行熔融铸造，冷却后在MNP模具腔内固化形成可生物降解的MNs。在贴片上涂覆水溶性基底后，通过猪皮体外实验评估其机械强度，并通过体外释放测试确定其药物释放动力学。通过去除MNP制造过程中的有机溶剂，我们的熔融方法有望提高基于MNs的系统在HIV治疗/PrEP、避孕及其他缓释应用中的临床和商业可行性。
SYLGARD 184硅胶弹性体套件购自Dow（密歇根州米德兰）。PCL-2（Purasorb PC-02，固有粘度0.20-0.26 dL/g）和PCL-4（Purasorb PC-04，固有粘度0.35-0.43 dL/g）购自Corbion（荷兰阿姆斯特丹）。聚乙烯醇（PVA，4-88）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、蔗糖、氯仿、四氢呋喃（THF）和Nile Red购自Sigma-Aldrich（密苏里州圣路易斯）。Levonorgestrel（LNG）购自Chemo Industriale Chimica S.R.L（意大利萨龙诺）。
为克服使用溶剂铸造法制造可生物降解MNs用于缓释药物输送的局限性，我们开发了一种低温熔融铸造方法。选择聚己内酯（PCL）作为聚合物，因其熔点较低34, 35，具有持续药物释放能力36和良好的生物相容性。
我们开发了一种低温熔融铸造方法来制造MNs，实现药物的封装和缓慢释放。这种方法无需在MNP制造过程中使用有机溶剂，从而缩短了制造时间，避免了溶剂蒸发带来的问题，提高了生产安全性，并减少了残留溶剂的担忧。此外，该工艺适用于许多小分子药物。
在本研究中，我们采用低温熔融铸造方法制备了MNs，实现了更快的制造速度，避免了MNP成型过程中有机溶剂的使用，并有效填充了模具腔体。熔融铸造的MNs通过以下方式进行了优化：（i）选择高于聚合物熔点（PCL为59°C）且低于LNG（241°C）、ISL（225°C）和PCL（219°C）降解温度的温度（65°C）；（ii）通过离心施加压力填充模具。
本研究部分由M.L.R.获得的奖学金（美国国立卫生研究院 T32 GM145735）以及美国国立卫生研究院的资助（R21AI186628、P30 AI050409）支持。此外，该研究还在Family Health International (FHI 360)通过合作协议（协议编号7200AA20CA0016）的资助下完成，该协议由美国国际开发署（USAID）提供资金。本文内容不一定反映
Mikayla L. Rahman：概念构思、研究设计、方法论制定、数据可视化、撰写。
Sijia Tao：概念构思、研究设计、方法论制定、撰写、审稿与编辑、资金筹集。
Camryn Mekal：研究设计、方法论制定。
Gulcin Arslan Azizoglu：概念构思、方法论制定。
Raymond F. Schinazi：概念构思、资源协调、监督、资金筹集、撰写、审稿与编辑。
Mark R. Prausnitz：概念构思、监督、资金筹集、撰写。
