《Frontiers in Immunology》：A cross-sectional examination of immune adaptations during pregnancy in the ECHO Cohort
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为明确妊娠期母体循环炎症蛋白的动态变化轨迹，并探究其与孕周、产次、胎儿性别等基本生物学特征的关系，研究人员利用来自美国国立卫生研究院儿童健康结果环境影响因素（ECHO）队列6个研究中心的大样本横断面数据，结合Olink高通量蛋白质组学技术进行了深入分析。研究发现，妊娠期免疫变化主要呈现非线性模式，61种蛋白与孕周显著相关，且CD244、CST5、SIRT2等蛋白的表达轨迹受胎儿性别和产次的影响。该研究为绘制妊娠期免疫变化的精细图谱、识别妊娠并发症的风险生物标志物提供了重要参考依据。
怀胎十月，是生命孕育的奇迹，也是母体免疫系统进行一场精密调控的复杂“战役”。为了容纳和滋养这个携带一半外来基因的胎儿，母体免疫系统必须在抵御外来病原体与容忍“半同种”胚胎之间取得绝妙的平衡。这个动态过程涉及从着床期的促炎状态，到孕中期建立母胎免疫耐受，再到分娩前重回促炎状态以启动分娩。尽管我们对此已有初步认识，但妊娠期母体循环中炎症相关蛋白是如何随时间变化的？其动态轨迹是平滑的线性过程，还是存在关键的转折点？此外，胎儿性别、母亲的孕育次数（产次）等基本生物学特征，会如何影响这些免疫轨迹？这些问题的答案，对于理解健康妊娠的生理基础、以及识别异常妊娠（如子痫前期、妊娠期糖尿病、早产等）的早期预警信号至关重要。
过往的研究常常将妊娠期免疫变化简化为“孕早期促炎、孕中期抗炎/耐受、孕晚期又变促炎”的宽泛框架，或通过线性模型、分孕期（如孕早、中、晚三期）比较的方式进行评估。这种方法假设变化是平滑、单调的，可能掩盖了与关键生理转折点（如孕12周左右胎盘血流灌注建立、孕30周左右分娩前炎症风暴启动）相对应的生物性拐点。而且，受限于小样本、有限的检测指标或妊娠期采样点稀疏，对妊娠期免疫蛋白变化轨迹进行全面、精细的描绘一直充满挑战。为了填补这一空白，一项发表于《Frontiers in Immunology》的研究，利用美国国立卫生研究院（NIH）主导的儿童健康结果环境影响因素（ECHO）大型出生队列，对妊娠期母体循环炎症蛋白进行了迄今最详细的横断面描绘。
为了回答这些问题，研究团队利用来自美国国立卫生研究院（NIH）儿童健康结果环境影响因素（ECHO）队列6个研究中心的数据，纳入了1154名单胎妊娠的参与者。研究者采用Olink Target 96炎症检测技术，分析了参与者单次血液样本中69种炎症相关蛋白的表达水平。研究采用了线性和非线性等多种统计模型进行拟合，最终广义可加模型（GAMs）显示出最优拟合效果，并以此为基础探究了妊娠周数（GA）与蛋白质水平的关联，并检验了胎儿性别、产次、母亲年龄等因素对上述关联的修饰作用。
3 Results （研究结果）
3.1 炎症蛋白与孕周的关联
模型比较显示，在69种蛋白中，有67种（97.1%）由广义可加模型（GAMs）提供了最佳拟合，说明妊娠期免疫变化主要是非线性的。共有61种炎症蛋白在多重比较校正后，显示出与孕周的显著关联。值得注意的是，一部分蛋白，如SIRT2、AXIN1、STAMBP、EN-RAGE、IL-7、CASP-8和CXCL5，表现出显著的非线性模式，在孕周约12周和30周左右存在共同的拐点，这与已知的生理转变（如胎盘血流建立和分娩前炎症启动）时间点吻合。
3.2 胎儿性别、产次或母亲年龄的效应修饰作用
效应修饰分析发现，一种蛋白的表达轨迹受胎儿性别影响，另外两种受母亲产次影响。
- 1.
CD244蛋白的妊娠期轨迹因胎儿性别而异。在怀有女性胎儿的孕妇中，CD244水平在孕早中期显著下降，随后在孕晚期趋于平稳；而在怀有男性胎儿的孕妇中，其表达轨迹在妊娠全程相对平缓。这表明母体免疫对胎儿性别的反应存在差异。
- 2.
CST5蛋白和SIRT2蛋白的妊娠期轨迹受母亲产次影响。在经产（有≥3次妊娠史）的孕妇中，这两种蛋白在孕早期水平较高，随后趋于稳定；而初产和第二次怀孕的孕妇，其表达轨迹则相对平缓。这可能反映了母体免疫系统在经历多次怀孕后产生的“记忆”或适应效应。
- 3.
母亲年龄与孕周之间未发现显著的交互作用，表明在所研究的母亲年龄范围内，妊娠期免疫变化的整体模式是相似的。
结论与重要意义
这项研究在大型、多样化的横断面样本中，为妊娠期母体循环中炎症相关蛋白的动态变化描绘了一幅前所未有的精细图谱。研究发现，妊娠期的免疫适应并非简单的线性漂移，而是一系列协调的、非线性的转变，其关键转折点与主要的生理过渡期（如孕12周和30周）相吻合。这凸显了妊娠是一个被精确编排的免疫阶段序列。
研究还揭示了胎儿性别和母亲产次是塑造这些免疫轨迹的重要因素。NK细胞和T细胞表面的共调节受体CD244的表达呈现出性别二态性，表明携带不同性别胎儿的妊娠，其免疫调节的精细程度可能存在差异。而蛋白酶抑制剂CST5和去乙酰化酶SIRT2在经产孕妇中呈现的独特早期表达模式，则支持了“训练”免疫（trained immunity）的概念，即之前的妊娠经历会重塑子宫环境，使母体在后续怀孕中能更迅速、更克制地进行免疫调节。这些发现强调了在未来的研究中，不应将胎儿性别和产次仅视为需要控制的混杂变量，而应作为有生物学意义的免疫变异来源加以考量。
这项研究的发现具有重要的参考价值。首先，它建立了妊娠期循环炎症蛋白变化的“标准”轨迹，为未来识别偏离正常轨道的早期信号（这可能是妊娠并发症的风险标志物）提供了基线。其次，通过揭示哪些免疫介质是动态变化的，哪些是相对稳定的，有助于在未来的研究中更精准地筛选与不良妊娠结局（如子痫前期、妊娠期糖尿病、自发性早产等）相关的候选生物标志物。总的来说，该研究推进了我们对母胎界面免疫学的理解，为建立更精准的妊娠健康监测和风险评估体系奠定了重要的数据基础。
