《Frontiers in Immunology》：Integrated pro-resolving mechanisms: a new dimension for optimizing anti-inflammatory therapy in asthma – a review of impaired inflammation resolution in airway remodeling
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本综述揭示了哮喘的核心病理不仅是炎症放大，更是促消退程序系统性失灵。其核心观点是气道重塑与炎症消退缺陷（SPM生成不足、胞葬作用受损）形成级联，驱动疾病进展。传统抗炎（如ICS、生物制剂）难以逆转结构损伤，而新兴的促消退策略（外源性SPM、胞葬增强剂等）有望与现有疗法协同，实现从症状控制向“疾病修饰”的范式转变。
整合性促消退机制：优化哮喘抗炎治疗的新维度
引言：为什么强力抗炎后，肺功能仍在下降？
这是一个困扰现代呼吸病学的核心问题。支气管哮喘是一种高度异质性的慢性气道炎症性疾病。尽管吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β2受体激动剂以及针对白细胞介素（IL）-5、IL-4/13或免疫球蛋白E（IgE）的生物制剂等标准方案能够缓解症状、减少急性发作，但它们对“气道重塑”这一长期结局的干预作用非常有限。临床观察指向一个共同问题：抑制炎症并不等同于炎症被健康地终止（即消退）。基于此，科学界对炎症过程的理解正从单纯的被动抑制，转向“抑制+主动终止”的整合范式。炎症消退被认为是由特定脂质介质和细胞程序协调的动态过程，其任务是终止炎症反应、清除凋亡细胞并恢复稳态。这催生了“促消退药理学”，强调利用特化促消退介质（SPM）及其受体网络，来补充经典的抗炎治疗，共同实现疾病修饰。
炎症消退通路的生物学基础
成功的炎症消退是维持组织稳态和健康的基础。其核心机制围绕两大支柱：特化促消退介质（SPM） 和 胞葬作用。
SPM是一类结构多样但功能协同的内源性脂质信号分子，主要包括四大核心家族：来源于花生四烯酸（AA）的脂氧素（如LXA4）；来源于二十碳五烯酸（EPA）的E系列消退素（如RvE1）；以及来源于二十二碳六烯酸（DHA）的D系列消退素（如RvD1）、保护素（如PD1）和maresins（如MaR1）。它们通过结合特定的G蛋白偶联受体（如ALX/FPR2、ChemR23、GPR32等），发挥抑制粒细胞募集、增强胞葬作用和直接参与组织修复三大核心功能。
胞葬作用特指吞噬细胞（主要是巨噬细胞）识别、吞噬并清除凋亡细胞的生物过程。其意义远超“垃圾清理”：它能防止凋亡细胞发生继发性坏死而释放损伤相关分子模式（DAMPs，如HMGB1），后者会重新点燃炎症；更重要的是，成功的胞葬作用可诱导巨噬细胞表型从促炎（M1样）向促消退（M2样）重编程，并分泌抗炎因子和SPM，形成“SPM生成-胞葬作用-组织再生”的正反馈环。
哮喘中炎症消退通路的异常
在哮喘患者的气道中，上述促消退机制存在普遍缺陷，构成了炎症持续和气道重塑的关键驱动因素。
SPM生成与信号传导异常：多项研究证实，哮喘患者支气管肺泡灌洗液、诱导痰或血清中的SPM（如LXA4, RvD1）水平普遍低于健康对照，且与疾病严重程度、肺功能参数及气道重塑标志物显著相关。严重或难治性哮喘患者中，脂氧素A4（LXA4）及其受体ALX/FPR2的表达下调尤为明显。这种缺陷与ICS抵抗和频繁急性发作直接相关。其背后涉及关键合成酶（如15-脂氧合酶15-LOX、5-LOX）活性改变，以及受体表达下调或信号转导效率降低。
胞葬作用缺陷与继发性坏死：哮喘患者气道中的巨噬细胞清除凋亡细胞（尤其是嗜酸性粒细胞）的能力显著下降，这与吞噬受体（如MerTK, Axl）下调有关。未能被及时清除的凋亡细胞最终发生继发性坏死，释放出嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、主要碱性蛋白（MBP）等颗粒蛋白以及DAMPs。这些物质直接损伤气道上皮，破坏屏障完整性，并刺激平滑肌增殖和成纤维细胞产生细胞外基质，直接推动气道重塑。
这些异常共同构成了一个级联机制：“SPM缺乏 → 胞葬作用受损 → 继发性坏死 → 结构性损伤”。动物模型研究为此提供了直接证据：敲除SPM合成酶或受体（如ALX/FPR2）会加重炎症和气道重塑；而外源性给予RvE1、RvD1或稳定的LXA4类似物，则可以减轻炎症、抑制黏液高分泌并改善重塑指标。
临床表型、生物标志物与治疗启示
消退缺陷并非均匀存在于所有哮喘患者，它与特定临床表型紧密关联：
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严重/难治性哮喘：常伴有明显的SPM生成减少和胞葬作用效率低下。
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早发且持续的气道重塑：早期消退机制不足可能导致发育期气道结构异常改变。
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高嗜酸粒细胞性和混合粒细胞性炎症：与脂氧素缺乏、巨噬细胞吞噬功能受损密切相关。
这些关联提示，在表型分层中纳入“消退能力”维度，有助于解释为何部分患者对标准抗炎治疗反应不佳，并识别最可能从促消退靶向治疗中获益的人群。
在生物标志物方面，传统的嗜酸粒细胞计数、呼出气一氧化氮（FeNO）主要反映炎症负荷，而基于消退的生物标志物（如SPM谱、DAMPs水平、巨噬细胞吞噬指数）则能独特地揭示炎症能否被主动终止。它们与急性发作频率、FEV1下降及气道壁增厚程度强烈相关，具有预测疾病进展和治療反应的潜力。
基于炎症消退的治疗与转化前景
哮喘治疗正在从“抑制炎症”向“主动消退并终止炎症”迈进。围绕SPM和胞葬作用的发现，形成了三条互补的转化途径：
- 1.
外源性补充SPM及其类似物：在动物模型中已证实其减轻炎症和重塑的疗效，早期临床数据显示良好的耐受性和多靶点优势。挑战在于解决其半衰期短、易降解的问题，需开发稳定的类似物或新型递送系统。
- 2.
调控内源性SPM生成与信号通路药物：开发SPM受体（如ALX/FPR2）的激动剂，或调节关键合成酶活性的药物，以“增强内源”方式促进消退。
- 3.
增强胞葬作用的治疗策略：通过上调吞噬受体（MerTK, Axl）表达、使用桥接分子或调节巨噬细胞代谢，来增强其清除凋亡细胞的能力。
现有抗炎药物（如ICS、生物制剂）对消退通路的影响具有双重性。它们可能通过减轻炎症负荷间接促进消退，但对SPM生成和胞葬作用的直接调节作用有限且不充分。因此，最有前景的策略可能是联合疗法：用传统抗炎药快速控制炎症放大，同时用促消退疗法主动终止炎症、促进修复，以期实现更全面的疾病控制，甚至逆转气道重塑。
证据缺口与未来方向
尽管前景广阔，当前证据仍存在显著局限：多数临床研究为横断面设计，难以确定因果；SPM检测方法复杂、成本高且缺乏标准化；动物模型与人类疾病存在种属差异；促消退疗法大多处于临床前或早期临床阶段。
未来研究应优先开展前瞻性大队列研究以验证生物标志物的预测价值；开发临床可行的检测方法；利用组学技术深入阐明现有药物对消退通路的综合影响；并通过纳入结构重塑终点的精心设计临床试验，推进促消退疗法的临床转化。
结论
哮喘不仅是一种炎症过度的疾病，更反映了炎症消退程序的根本性失灵。对消退生物学的整合，推动着哮喘管理范式的演变：治疗目标应从症状控制，延伸至结构保存和疾病病程修饰。这并非摒弃现有的抗炎策略，而是将其演进为一种更全面、更尊重炎症主动终止程序的生物性策略。炎症消退通路，这一度被忽视的哮喘病理维度，正成为精准医疗和治疗创新的关键前沿。
