《Frontiers in Pharmacology》：Cardiovascular adverse event reporting profile of tirzepatide: a real-world pharmacovigilance analysis of heart failure, arrhythmias, and ischemic events
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为解决替尔泊肽（tirzepatide）真实世界心血管安全性数据不足的问题，研究人员基于FDA不良事件报告系统（FAERS）开展双受体激动剂心血管风险的药物警戒研究。结果显示，医疗专业人员（HCP）报告中心力衰竭报告比值比（ROR）显著降低（0.18 [95% CI 0.07–0.43]），未发现房颤、心动过速及缺血性事件的显著信号。该研究为GIP/GLP-1双激动剂的心血管安全数据库提供了重要补充，为正在进行的结局试验提供假设依据。
在全球肥胖和2型糖尿病（T2DM）流行的背景下，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）已成为代谢疾病治疗的里程碑，不仅能降糖减重，还被证实具有心血管获益。然而，科学探索的脚步从未停歇，作为首款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1双受体激动剂，替尔泊肽（tirzepatide）凭借其独特的双重机制，在SURPASS和SURMOUNT系列临床试验中展现了超越单一GLP-1RA的代谢调控能力。尽管前景广阔，其心血管安全性图谱在真实世界中仍显模糊。虽然GLP-1类药物常伴随静息心率的小幅增加，理论上引发了对心律失常风险的担忧，且既往试验排除了不稳定心血管疾病患者，使得广泛人群的数据存在空白。此外，STEP-HFpEF试验提示司美格鲁肽对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）有益，这让学界不禁追问：拥有GIP加持的替尔泊肽，在更广泛、更复杂的真实世界人群中，究竟是带来类似的保护，还是潜藏不同的风险？为了填补这一关键鸿沟，一项基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）的大规模回顾性药物警戒研究应运而生，旨在描绘替尔泊肽上市后的心血管不良事件报告特征。这项题为“Cardiovascular adverse event reporting profile of tirzepatide: a real-world pharmacovigilance analysis of heart failure, arrhythmias, and ischemic events”的研究成果发表在《Frontiers in Pharmacology》上，通过对超过10万份报告的深度挖掘，揭示了令人意外的信号模式。研究发现，在排除了消费者主观报告的干扰后，替尔泊肽不仅未显示出房颤或缺血性事件的信号，反而呈现出心力衰竭报告率的显著降低，为这一明星药物的心脏安全性提供了新的证据链。
本研究主要采用以下关键技术方法：数据来源于FAERS数据库2022年第二季度至2025年第三季度的季度文件，经去重处理后纳入103,693份独特病例。研究采用文本挖掘识别替尔泊肽相关报告，并限定为主要可疑药物。不良事件通过《监管活动医学词典》（MedDRA）的首选术语（PT）定义。统计分析核心是计算报告比值比（ROR）及95%置信区间（CI），使用同期全数据库作为对照，并对年龄、性别、体重及报告者类型（特别是医疗专业人员HCP）进行分层分析，以评估信号的稳健性。
Study population and descriptive characteristics
研究共纳入103,693份独特报告，其中1,270例（1.2%）涉及心血管（CV）事件。值得注意的是，消费者提交了92.3%的报告，而体重记录仅在5.7%（5,881例）的报告中存在。CV事件组男性比例显著高于对照组（26.4% vs. 20.2%），且体重中位数略高。
Signal detection of specific cardiovascular outcomes
在全数据集分析中，替尔泊肽对所有评估的心血管事件均显示较低的报告比值比（ROR）。但在关键的医疗专业人员（HCP）限制分析中，模式发生分化：心力衰竭维持低报告率（ROR 0.18 [95% CI 0.07–0.43]）；急性心肌梗死无不成比例报告（ROR 0.45 [0.19–1.08]）；而房颤（ROR 1.02 [0.58–1.80]）和心动过速（ROR 1.01 [0.68–1.51]）的信号则转为中性。最引人注目的是，HCP队列中心绞痛和心肌缺血的报告数为零。
Subgroup analysis and robustness check
亚组分析进一步验证了心力衰竭信号的稳健性，在不同体重分组中均保持一致。然而，在体重记录的亚组中，心动过速显示出升高的ROR（<95 kg: 1.91; ≥95 kg: 1.57），但研究者强调该结果未在HCP分析中复现，且仅基于极少数有体重数据的报告，需谨慎解读。
General safety landscape
安全性全景图显示，替尔泊肽的报告主要由给药错误（如意外剂量不足ROR 53.52）和胃肠道（GI）反应主导，这些高频事件在统计学上“稀释”了心血管事件的相对报告比例。
Longitudinal trends
纵向趋势分析表明，尽管总报告量从2022年的4,966份激增至2025年的45,010份，但心动过速的比例报告率稳定在0.59%至0.87%之间，符合药物类别效应而非累积毒性。
该研究结论强调，在采用同期全数据库对照并预设按报告者类型分层的大型FAERS分析中，替尔泊肽显示出持续较低的心力衰竭报告概率，且该信号在HCP报告和所有亚组中均表现稳健。在剔除报告者偏倚后，未发现房颤、心动过速或缺血性事件的显著关联。虽然在有体重记录的亚组中观察到心动过速信号升高，但这仅局限于极少数记录完整的报告，并未在HCP限制分析中得到验证，可能反映了GLP-1受体激动剂的已知变时作用，而非新的安全风险。
这项研究的重要意义在于，它利用真实世界的药物警戒数据，弥补了传统随机对照试验（RCT）在外部效度上的不足。首先，研究明确指出了消费者报告（占92.3%）的局限性，通过聚焦于HCP报告得出了更为可靠的信号，避免了将生理性的心悸误报为心动过速的偏差。其次，心力衰竭信号的持久低位，结合STEP-HFpEF试验中GLP-1RA对HFpEF的改善作用，暗示了GIP/GLP-1双激动可能通过增强白色脂肪组织的“缓冲能力”或改善内皮功能，带来超越减重的潜在心血管代谢益处。最后，尽管FAERS分析不能确立因果关系，且受限于缺乏分母人群和混杂因素调整，但本研究生成的假设——即替尔泊肽在真实世界中不增加主要心血管风险——为正在进行的专门心血管结局试验（CVOTs）提供了强有力的支持性证据，也为临床医生在面对合并心血管风险的肥胖或糖尿病患者时，选择替尔泊肽增添了信心砝码。
