《Frontiers in Immunology》：Large vessel vasculitis combined with inflammatory bowel disease: epidemiology, shared pathogenesis, and therapeutic advances
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本篇综述系统阐述了罕见但临床意义重大的大血管炎（LVV）与炎症性肠病（IBD）共病的关联。文章总结了其在流行病学特征（如年轻女性高发、常呈时间序列性）上的显著重叠，并从遗传易感性（HLA等位基因）、免疫细胞亚群（Th1/Th17）及前炎性细胞因子网络（TNF-α、IL-6等）层面揭示了共享的免疫发病机制。文中指出，临床诊疗面临表现隐匿、诊断延迟等挑战，需依赖多模态影像、内镜及生物标志物进行综合评估。在治疗上，需平衡肠道与血管疾病的控制，除糖皮质激素和传统免疫抑制剂外，抗TNF-α等生物制剂及靶向IL-12/23、JAK等通路的新兴疗法展现出潜力，但也存在疗效异质性与潜在风险。最后，文章强调了未来需开展大规模前瞻性研究以优化诊疗策略。
大血管炎（Large vessel vasculitis, LVV）与炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）是两种慢性免疫介导的炎症性疾病，当其罕见地共存于同一患者时，构成了复杂的临床挑战。LVV主要包括高安动脉炎（Takayasu arteritis, TAK）和巨细胞动脉炎（Giant cell arteritis, GCA），其特征是主动脉及其主要分支的肉芽肿性炎症。IBD则主要包括克罗恩病（Crohn's disease, CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC），是一种累及胃肠道的慢性炎症性疾病。尽管二者在临床表现上靶向不同器官系统，但越来越多的证据表明，它们在流行病学模式、遗传易感性、免疫失调和炎症通路等方面存在深刻的内在联系。
流行病学
LVV与IBD的共病被认为较为罕见，现有证据多来自病例报告和小型观察性研究。最早的病例报告可追溯至1976年。基于大规模队列的数据显示，在IBD患者中TAK的患病率约为0.12%-0.21%，而在TAK患者中IBD的患病率可高达6.4%-9.2%，这种差异可能与研究设计、人群背景及诊断警觉性有关。TAK与IBD的关联似乎比GCA与IBD更为常见。在共病患者中，TAK多与CD伴发，而GCA则更常与UC伴发。从疾病发生的时间顺序看，LVV通常在IBD发病之后出现，TAK和GCA分别在IBD诊断后中位间隔1年和8.6年被诊断。值得注意的是，LVV常发生在IBD临床缓解期，且患者可能已在接受免疫抑制治疗。人口统计学上，IBD-TAK患者以年轻女性为主，这与TAK本身的性别分布一致；而GCA-IBD患者中男性比例似乎过高，这与孤立性GCA以女性为主的特点不同，提示男性可能是GCA共病IBD的一个潜在风险特征。
发病机制
LVV与IBD的共存可能代表了影响肠道和脉管系统的共享炎症过程的不同器官特异性表现。其机制可能是多因素的，涉及遗传易感性、免疫失调和重叠的炎症细胞因子网络。
遗传因素，特别是人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen, HLA）系统，扮演了核心角色。与孤立性TAK患者相比，IBD-TAK患者中HLA-B52:01、HLA-C12:02等I类等位基因及HLA-DRB1 * 15:02等II类等位基因的频率显著更高。UC和TAK还共享非HLA易感位点，如IL12B rs6871626等位基因，提示了共同的细胞因子信号通路在发病中的作用。此外，个案报告揭示了单基因免疫失调（如X连锁凋亡抑制蛋白缺陷）可能导致累及肠道和血管的严重、难治性炎症。
在免疫机制层面，T细胞介导的免疫反应，特别是Th17和Th1细胞亚群，在IBD和LVV的发病中均处于中心地位。这些通路的激活导致包括肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-1（Interleukin-1, IL-1）和IL-12在内的促炎细胞因子产生。TNF-α对肉芽肿形成至关重要，这为抗TNF-α疗法的使用提供了生物学依据。IL-6在TAK的血管炎症和UC的结肠黏膜中均显著升高，提示其可能是一个相关的治疗靶点。新兴数据还提示，UC与GCA的关联可能涉及Th9细胞及其特征性细胞因子IL-9。
然而，抗TNF-α药物（如英夫利西单抗）的使用存在悖论：尽管对许多LVV-IBD患者有效，但在部分已有CD的患者中，却与TAK的发生相关。这可能是由于TNF-α阻断破坏了免疫调节网络，导致T细胞失衡并诱导血管炎过程（“ paradoxical effect ”），亦或反映了药物暴露不足。近期研究还发现，抗整合素αvβ6抗体是UC患者高度特异性的血清学标志物，在共病TAK的UC患者中阳性率高达87.5%。
临床表现
共病LVV与IBD的早期临床表现常无特异性，可包括发热、头痛、乏力等全身症状，炎症标志物如血沉（Erythrocyte sedimentation rate, ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）可能升高。随着疾病进展，临床表现更依赖于血管受累的分布和严重程度，典型特征包括肢体跛行、无脉、肾动脉狭窄所致的高血压等。胃肠道缺血是一种罕见但严重的表现，需引起警惕。
与孤立性LVV患者相比，IBD-TAK患者更常出现上肢跛行和腹痛；而GCA-IBD患者则更常见血管杂音和关节痛。LVV-IBD可呈现多系统受累的异质表现，病例报告描述了其与强直性脊柱炎、甲状腺炎、干燥综合征、抗磷脂抗体综合征等多种自身免疫性疾病共存，并可出现缺血性卒中、颈动脉海绵窦瘘等严重并发症。从影像学角度看，GCA-IBD患者比无IBD的GCA患者更频繁地出现动脉壁增厚或管腔狭窄，且胃肠道动脉受累的倾向更高。
诊断与评估
目前，LVV-IBD的诊断仍依赖于各自独立的诊断标准。TAK和GCA依据2022年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟分类标准，IBD则依据2006年蒙特利尔分类。鉴别诊断包括结核、系统性红斑狼疮、IgG4相关性疾病、白塞病等。
多模态影像学在诊断和评估中占据核心地位。常用技术包括多普勒超声、计算机断层扫描血管成像（Computed tomography angiography, CTA）、磁共振血管成像（Magnetic resonance angiography, MRA）、正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（Positron emission tomography–computed tomography, PET-CT）等。PET-CT能检测代谢活跃的血管炎症，有助于早期发现。超声则以其无创、可重复的特性，在筛查和随访中发挥重要作用。血管造影已逐渐被CTA或MRA取代。
内镜评估需注意，共病患者的肠道受累可能呈现不典型模式。例如，IBD合并TAK的患者可能表现为不连续、局灶性的黏膜炎症，与典型的UC或CD模式不同。实验室检查方面，除ESR、CRP外，粪便钙卫蛋白可用于评估肠道炎症。一项研究首次报道，粪便S100A12水平在TAK患者中显著升高，且与总体疾病活动度呈正相关，提示其或可作为评估TAK疾病活动及识别潜在共病肠道炎症的便捷生物标志物。
治疗与管理
LVV-IBD的治疗面临重大挑战，需在控制肠道和血管炎症之间审慎平衡。糖皮质激素仍是控制两者急性炎症的基石。对于激素难治、复发或难以减量的患者，常加用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等传统免疫抑制剂以维持缓解、减少激素依赖。
生物制剂，特别是TNF抑制剂，可用于选定的患者。有研究报道，抗TNF单抗在难治性IBD-TAK患者中能带来临床改善并减少激素用量。然而，治疗反应存在异质性，且在部分患者中，TAK活动度可能并无改善，甚至出现疾病进展。特别需要警惕的是，在抗TNF治疗期间新发或出现LVV活动，需考虑药物相关的免疫现象，有时需要停药。
治疗策略需个体化。若患者已在使用免疫抑制剂时发生LVV，应首先评估现有方案对血管炎症的控制是否充分。若不充分，建议升级治疗方案：GCA通常采用激素联合甲氨蝶呤，TAK可采用激素联合甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或TNF抑制剂。若现有方案能有效控制LVV，则可将TNF抑制剂作为维持疾病控制的一线选择。应答不佳或不耐受时，可考虑靶向IL-17、IL-23等通路的新型生物制剂作为二线或三线选择。
除抗TNF药物外，乌司奴单抗（靶向IL-12/IL-23 p40亚基）、JAK抑制剂（如托法替布）和托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）在病例报告中也显示出成功治疗的潜力。例如，携带HLA-B52的TAK-CD患者使用乌司奴单抗联合5-氨基水杨酸实现了双病缓解。然而，托珠单抗的应用经验不一，有报道称其可能加剧肠道炎症甚至增加肠穿孔风险，因此在LVV共病IBD的患者中需格外谨慎使用。
结论
综上所述，LVV与IBD的共病虽不常见，但其关联具有重要的临床意义。两者在流行病学、免疫遗传背景和发病机制上存在实质性重叠，其中TAK与CD的关联最为显著。共享的HLA易感位点、Th1/Th17驱动的免疫反应及促炎细胞因子网络构成了连接肠道与血管炎症的关键生物学桥梁。准确诊断和优化管理需要整合影像学、内镜评估及密切的多学科协作，以实现早期识别、降低并发症风险。未来的多中心、大规模前瞻性研究对于更好定义疾病表型、阐明其自然史并建立循证治疗策略至关重要。对共享免疫通路的深入理解，有望为实现更精准的靶向干预、最终改善患者长期预后铺平道路。
