《Frontiers in Immunology》：From concept to practice: intra-articular photobiomodulation for knee osteoarthritis
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本综述创新性地提出了关节内光生物调节（PBM）作为治疗膝关节骨关节炎（KOA）的新范式。通过将微型化光源（如光纤整合针灸针或Micro-LED）微创置入关节腔，该策略可克服传统经皮照射的能量衰减局限，实现精准、原位的光能递送。文章系统阐述了其通过激活细胞色素c氧化酶（CCO）、调控Nrf2/NF-κB等通路，发挥抗氧化、抗炎、镇痛、诱导自噬等多重作用，从而保护软骨、改善软骨下骨结构的科学基础。综述涵盖短期介入与长期植入策略，并探讨了其作为疾病修饰疗法（DMOAD）的潜力与挑战，为KOA的靶向、机制性修复治疗提供了清晰路线图。
引言：膝关节骨关节炎的治疗困局与新希望
膝关节骨关节炎（KOA）是一种以关节软骨进行性退变、软骨下骨硬化、骨赘形成为特征的全身性关节疾病，是全球中老年人疼痛、功能障碍和长期残疾的主要原因。当前的主流阶梯式管理策略，从基础干预、药物治疗、关节内注射到终末期关节置换，大多仅能缓解症状，缺乏逆转疾病进展的疗效。真正意义上的疾病修饰骨关节炎药物（DMOAD）临床转化失败率极高。因此，开发新的治疗范式迫在眉睫。
光生物调节治疗（PBMT），又称低强度激光治疗（LLLT），作为一种非药物体外治疗方式，在KOA管理中展现出独特潜力。然而，传统的经皮照射方式受限于光在组织中的穿透深度，能量在穿越皮肤、皮下脂肪等多层组织时发生显著散射和衰减，导致抵达深部病变区域的有效能量密度不足，这是其临床疗效不一致的关键技术瓶颈。在此背景下，关节内PBM 这一创新治疗范式应运而生，旨在从根本上克服经皮照射的局限。
科学基石：光如何修复关节？
PBM的疗效建立在光与生物组织相互作用的明确物理和分子基础上。在物理层面，波长为600–1000 nm的红光或近红外光处于“光学治疗窗口”，能被血红蛋白和黑色素的吸收较少，从而能穿透更深组织。然而，即使在此窗口内，光在经皮穿越时仍会发生显著散射。关节内PBM策略则完全规避了这一物理屏障。
在分子层面，治疗效应的起源在于细胞内的靶向发色团对特定波长光子的高效吸收。大量证据表明，600–1000 nm波长范围的光能被线粒体电子传递链末端的细胞色素c氧化酶（CCO）吸收。这一吸收会引发CCO构象变化，导致其一氧化氮（NO）抑制性配体解离，从而双重作用：逆转NO对细胞呼吸的抑制，同时释放NO作为调控信号分子。CCO的活化最终增强了电子传递链效率，强化线粒体膜电位，促进ATP合成，为细胞提供了强大的能量基础。
在KOA的PBM治疗中，这一分子级联反应激活了滑膜巨噬细胞中的CCO，释放的NO共同重启线粒体呼吸并启动下游信号网络。同时，增强的电子传递链功能将病理积累的活性氧（ROS）转化为生理信号分子，从而恢复氧化还原稳态。由此带来的细胞能量代谢增强（表现为ATP产生增加），与NO介导等其他信号事件协同，最终驱动巨噬细胞从促炎M1表型向修复性M2表型转变。这为光纤针灸（OFA）介导的关节内PBM缓解滑膜炎症提供了系统的分子生物学解释。
核心作用机制：多管齐下的联合打击
PBM通过激活CCO，引发一系列信号转导事件，通过多个关键通路干预KOA的病理进展。
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抗氧化效应：氧化应激是KOA发病的关键环节。尽管PBM会短暂、轻度地增加ROS，但这作为一种兴奋性刺激信号，可激活Nrf2等关键转录因子，从而显著增强超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等内源性抗氧化酶的活性。动物实验证实，PBM能显著降低脂质过氧化产物丙二醛（MDA）和蛋白质羰基水平，提高SOD活性，并抑制关节灌洗液中髓过氧化物酶（MPO）活性，从而减轻局部氧化损伤。
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抗炎与镇痛效应：骨关节炎的特征之一是滑膜和软骨内持续的轻度炎症。大量体内外研究证实，PBM通过调节关键炎症通路发挥显著抗炎作用，其核心机制集中于抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活。例如，PBM能特异性抑制由IL-1β激活的NF-κB通路，表现为磷酸化减少、核转位被阻止、DNA结合活性降低，从而显著下调IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等关键炎症因子的蛋白表达。同时，PBM能正向调节抗炎反应，如上调抗炎因子IL-4和IL-10的表达，双向调节促炎/抗炎平衡。
PBM的镇痛作用与抗炎机制密切相关。通过降低滑膜组织中IL-1β、IL-6等疼痛诱导物质的局部浓度，PBM有效减少了疼痛受体的外周敏化。更直接的是，PBM可以影响特定离子通道，如降低大鼠背根神经节神经元中瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）的活性，抑制快速轴突运输。在中枢层面，PBM能刺激内源性镇痛系统，如上调β-内啡肽前体基因表达，提升血浆β-内啡肽水平，通过刺激内源性阿片类物质释放产生中枢性镇痛。
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抗凋亡与促自噬效应：PBM通过维持细胞稳态来对抗KOA中软骨细胞的丢失和功能衰退。其抗凋亡作用集中于线粒体通路，例如上调抗凋亡蛋白Bcl-2、下调促凋亡蛋白Bax，从而稳定线粒体膜电位，减少细胞色素c释放，最终抑制caspase-3活化。此外，PBM是细胞自噬的有效诱导剂。在KOA病理条件下，PBM可显著激活软骨细胞中的AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路，上调自噬标志物LC3-II的表达，减少p62积累，从而增强自噬流，有助于清除受损的线粒体和错误折叠的蛋白质，延缓细胞衰老和退行性变。
从概念到实践：关节内PBM的技术路径
实现关节内能量递送的基础方案近年来快速发展。早期创新聚焦于点对点给药，如纳米药物递送针灸或微针技术。这一成功思路启发研究者将其功能边界扩展：如果针灸针可以递送药物，是否也能作为精准能量（如光能）的递送通道？由此催生了光纤针灸（OFA） 的概念。通过将微型光纤整合于针灸针内，它创新性地结合了针灸的微创介入能力与PBM的光学治疗潜力，实现了“针到光到”。这一从“递药”到“递光”的功能跃迁，从根本上解决了传统经皮PBM因组织衰减而疗效受限的核心挑战。
研究进展显示，关节内PBM在KOA中的应用是一个新兴领域，涵盖体外研究、动物模型和初步临床探索。体外研究为优化治疗参数（如波长、能量密度）提供了直接的细胞生物学基础。例如，在肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激的大鼠原代滑膜成纤维细胞中，810 nm波长、39 J/cm2能量密度的照射对促炎基因表达的抑制最为显著。PBM能上调II型胶原和聚集蛋白聚糖的表达，其关键调控因子是转录因子Sox9。同时，PBM通过其抗炎作用有效遏制细胞外基质（ECM）降解，抑制如ADAMTS5和MMP-13等关键基质降解酶的表达。
动物体内研究是评估关节内PBM有效性和安全性的关键环节。OFA技术——一种将光精准递送至深部穴位或关节周围组织的、高度可行的关节内PBM形式——为该领域提供了有力证据。比较性研究揭示了影响治疗效果的关键参数。例如，在KOA模型大鼠中，650 nm、10 mW的OFA比20 mW方案在缓解疼痛反应、保护软骨和骨结构、延缓肌肉萎缩方面表现更佳，表明存在一个最佳的“治疗窗”。另一项研究则显示，830 nm的OFA与电针在保存关节结构和维持软骨完整性方面表现出最优且一致的效果。
目前，严格的、针对性的关节内PBM临床试验仍然有限，但相关的临床报告和类似应用已显示出初步的可行性信号。一项开创性的探索性临床研究报道了超声引导下关节内激光照射在老年KOA患者中的可行性和初步疗效。该技术通过空心针将柔性光纤导丝插入膝关节，在肌肉骨骼超声引导下，沿外侧髌腱路径将光纤推进，对骨关节炎膝关节进行20分钟红光激光照射（658 nm，50 mW）和10分钟红外光激光照射（810 nm，100 mW）。结果显示，治疗后患者的WOMAC疼痛和功能评分均有显著改善。
光源与策略：介入式与植入式
光源的微型化和生物相容性是实现腔内治疗的前提。光纤光递送系统代表了一种替代且更成熟的技术路径。该系统避免将光源本身植入体内，而是通过极细的柔性光纤将外部激光器产生的光引导至关节腔内的目标位置。光纤针灸（OFA） ——将光纤整合于针灸针内的创新——实现了对穴位或深部组织的精准光刺激。
与此同时，微型发光二极管（Micro-LED） 已成为体内照明系统的可行选择。其优势包括微米级尺寸，便于集成到柔性基板上以贴合关节表面；功耗极低，适合植入式应用；波长可选，能够精准匹配CCO等光受体的吸收峰（如630 nm，810 nm，850 nm）以实现特定的生物效应。研究人员已开发出可拉伸的Micro-LED贴片，能够对人体皮肤表面进行大面积照射以促进伤口愈合。此外，由生物相容性聚合物材料制成的可生物降解或可吸收LED也在研究中，这些设备在治疗后可在体内安全降解，无需二次手术取出。
根据临床需求和技术成熟度，关节内PBM可能遵循不同的操作模式，当前应用主要聚焦于短期介入和长期植入两种途径。短期介入采用超细柔性光纤作为“光导管”，通过针灸针或关节镜穿刺等微创技术引入关节腔，对软骨缺损区和增生滑膜进行单次或有限次数的靶向照射。长期植入则涉及通过微创手术将集成的微照明系统（包含LED、电源和控制单元）置入关节腔，实现持续数周甚至数月的重复或连续低剂量照射。随着智能时代的到来，未来可能向集成诊疗平台发展。结合生物传感技术的“闭环”系统代表了该领域的前沿。在此框架下，关节内光源不仅发射光子能量，还集成了用于检测炎症标志物、pH值或机械应力的微型传感器。在感知到指示KOA急性发作的生物信号时，系统自动启动光疗，从而实现真正的个性化、按需治疗。
优势、挑战与未来
关节内PBM的提出不仅规避了经皮PBM技术的局限，更是一种治疗理念的创新。其主要优势包括：克服物理屏障，实现深部组织高效治疗；实现精准靶向治疗，可针对特定软骨缺损区或炎症滑膜进行“点对点”干预；以及作为一个超越单一PBM的协同治疗平台，可与光控药物释放、基因治疗等前沿疗法深度融合，产生协同效应。
然而，从实验室走向广泛临床应用的道路上仍充满挑战。技术与工程方面，需要解决植入式设备的微型化、长期可靠性、能源供应（如无线能量传输或动能收集）以及软组织生物力学兼容性等问题。生物与安全方面，必须严格评估长期腔内照射的潜在副作用（如低度热损伤累积）、确定治疗窗口，并优化设备表面以减少异物反应。临床转化则面临复杂的监管审批、高昂的研发制造成本以及需要改变现有临床实践和患者教育等壁垒。
未来的研究方向应聚焦于：建立针对不同KOA表型的标准化治疗参数体系；开发具有高生物相容性和长期稳定性的下一代设备；设计并实施严格的临床试验以验证疗效和安全性；并逐步探索与生物传感技术及可控药物递送系统的智能集成。通过这条从参数优化、硬件创新到临床验证、系统集成的渐进式研发路径，关节内PBM有望从一个实验室概念，演变为一种能够实质性改变KOA临床管理的成熟疗法。
结论
本综述强调，关节内PBM是一种变革性的、微创的KOA治疗策略，将从姑息护理转向靶向的、疾病修饰的干预。通过OFA等平台将光直接递送至关节内，该方法克服了经皮PBM的组织穿透限制，实现了对关节微环境的精准调控。在机制上，PBM激活CCO，引发协同的抗炎、免疫调节、抗氧化和促自噬反应，共同保护软骨和软骨下骨。超越单独治疗，关节内PBM还是一个可与光触发药物递送和再生策略整合的多功能平台。尽管在设备耐用性和生物相容性方面仍存在转化挑战，但跨学科的进展正在为其临床实施铺平道路，为在KOA中实现长期疾病修饰提供了一个充满希望的途径。
