《Materials Chemistry and Physics》：DFT investigation of pure and doped C
60 fullerenes as potential sensing materials for pancreatic cancer biomarker detection
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胰腺癌早期筛查的VOCs纳米传感器研究，基于DFT计算系统评估了纯C60及Ge/Si掺杂衍生物对尿液生物标志物n-nonanol和2-pentanone的吸附性能，发现掺杂结构显著增强吸附能（-17.01至-19.25 kcal mol?1）、电荷转移（0.125-0.178 e）和电子特性调控，其中SiC59因形成强局域相互作用（ESI）和极小带隙（-46.97%），展现出最优灵敏度、选择性和快速恢复时间（0.03-1.25 s），为非侵入性诊断提供理论支撑。
Nagendra P. Yadav | Ghada Al-Assi | Omayma Salim Waleed | G. Padma Priya | Subhashree Ray | Amrita Pal | Safia Obaidur Rab | Akmal Abilkasimov | Mutabar Latipova | Doniyor Jumanazarov | Ibrahram Mahariq
湖北理工学院电气与电子信息工程学院，中国湖北省黄石市北桂林路16号，435003
摘要
胰腺癌（PC）仍然是一种致命的恶性肿瘤，主要原因是诊断时已处于晚期。通过检测尿液中的特定挥发性有机化合物（VOCs），如正壬醇和2-戊酮，为早期筛查提供了一种有前景的非侵入性方法。本研究利用密度泛函理论（DFT）计算，系统评估了纯C60富勒烯及其掺杂Ge（GeC59）和掺杂Si（SiC59）类似物作为这些PC生物标志物的高性能纳米传感器的潜力。全面研究了吸附能量、电荷转移、电子性质调制和传感机制。研究结果表明，异原子掺杂显著提升了传感器性能。与纯C60相比，两种掺杂结构的灵敏度都有所提高，其中SiC59表现出最优的特性，包括较强的吸附能量（-17.01和-19.25 kcal mol-1）、显著的电荷转移（0.125–0.178 e）以及HOMO–LUMO能隙的显著减小（高达-46.97%），这直接与高电灵敏度相关。电子局域化函数和非共价相互作用的分析证实了亲电性Si位点与VOCs中的氧原子之间形成了强而局域化的相互作用。此外，溶剂相模拟和对常见干扰物（N2、O2、CO2、H2O）的选择性评估表明，SiC59在水样和类似生理环境中的稳健性和选择性。计算出的短恢复时间（0.03–1.25 s）进一步凸显了其可重复使用的传感潜力。总体而言，计算研究表明SiC59富勒烯具有检测PC相关VOCs的优良吸附和电子特性。这些发现为基于富勒烯材料的合理开发提供了理论基础，以用于先进的非侵入性诊断应用。
引言
癌症是全球主要的死亡原因之一。胰腺癌（PC）是最致命的癌症类型之一，每年导致约40万人死亡[1]。PC对现有疗法具有显著的抗性[2]，这使得其5年生存率低于8%[3]。PC管理的主要挑战是诊断延迟。值得注意的是，早期发现时生存率显著提高；当肿瘤局限于胰腺且直径小于2厘米时，5年生存率可达到75%[4]、[5]。然而，目前的诊断方法（包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和内镜超声）往往无法在这些早期阶段识别肿瘤[6]、[7]。这一限制凸显了迫切需要更敏感的早期检测方法。
来自呼吸、尿液和粪便等生物来源的挥发性有机化合物（VOCs）是一类有前景的癌症非侵入性诊断生物标志物[8]、[9]。最初对这一领域的兴趣源于犬类检测癌症的报道[10]。后续科学研究表明，VOC谱型反映了与肿瘤发生、炎症和微生物群失调相关的系统性代谢变化[11]。从气相色谱-质谱（GC-MS）和高性能液相色谱（HPLC）到成本效益高、便携式的生物传感器系统等分析平台的进步，正在加速基于VOC的诊断技术的临床转化[12]、[13]、[14]。因此，VOCs在多种恶性肿瘤中显示出显著的诊断潜力[15]、[16]、[17]、[18]。最近，Daulton等人[19]发现了一种特定的尿液VOC特征，可用于早期检测PC。该研究确定了2,6-二甲基辛烷、正壬醇、4-乙基-1,2-二甲基苯和2-戊酮这些化合物，它们能有效区分PC患者和对照组。尿液是最容易获取的生物材料之一。与血液相比，尿液具有更简单的基质，可以无创地大量收集，并且患者接受度高于血液或粪便样本。因此，这些尿液生物标志物的非侵入性检测可能彻底改变早期PC的诊断方式，提供一种快速且对患者友好的筛查工具。
化学传感器是一种重要的传感平台，具有操作多样性、精确性和实用性[20]。它们的优势包括制造简单、高选择性和灵敏度、快速响应动力学、成本效益、便携性和可重复使用性，这强调了它们在现实世界应用中的关键作用，特别是在即时诊断和环境监测中[21]、[22]、[23]。将这些纳米材料整合到稳定、灵敏且可重复的换能器平台（例如化学电阻薄膜或FET器件）中，需要仔细设计接口、电接触和信号读取机制[24]。该领域的一个重大进展是纳米材料的集成，这显著提高了传感器的性能。纳米材料的独特性质，如高表面积与体积比、可调的物理化学特性和高效的质量传输，有助于提高传感器的响应性和分析准确性[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]。因此，这些发展为VOC检测等领域的能力带来了变革，并促进了具有卓越灵敏度的下一代便携式诊断工具的开发[24]。
对碳基纳米材料（如石墨烯[37]、[38]、碳纳米管[39]、[40]、[41]和富勒烯[42]、[43]）的研究显著推动了复杂传感平台的发展。富勒烯具有独特的物理化学性质，使其在分子识别方面非常有效。它们能够参与非共价和共价相互作用，并具有广泛的功能化潜力，从而可以精确设计用于治疗、传感和成像的应用界面[44]、[45]。为了进一步提高纯富勒烯的性能，异原子掺杂已成为一种重要策略[41]、[46]、[47]。用杂质原子（如Ge或Si）替换富勒烯表面的碳原子可以系统地改变纳米结构的电子构型和化学反应性[48]、[49]。由于Ge和Si等掺杂剂比碳更具电正性，它们的引入会产生电子缺乏的活性位点，从而增强对各种吸附物的结合亲和力[51]、[52]。异质富勒烯SiC59已通过高能气相技术（如激光蒸发和电弧放电）成功合成，并且其稳定性得到了验证[53]。然而，对吸附机制和不同掺杂剂相对效果的全面理解仍是一个持续的研究焦点。计算化学提供了重要的原子级见解，补充了实验数据。密度泛函理论（DFT）等技术对于预测相互作用能量、电子性质和这些纳米系统的行为至关重要[51]、[52]。在所识别的VOCs中，正壬醇“C9H18O”（n-nonal）和2-戊酮“C5H10O”（2p-none）因其在区分PC患者和健康对照组方面的高区分能力而被选为这项计算研究的对象，这通过它们的显著p值和浓度的显著变化得到了证实[19]。此外，这两种化合物代表不同的化学类别（中链烷醇和酮），为比较富勒烯表面的吸附机制提供了有价值的基础。虽然基于VOC的传感器的临床应用最终必须考虑患者间的变异性，并在生理相关浓度范围内（这些生物标志物的浓度范围为纳摩尔到微摩尔[19]）运行，但这项基础性的DFT研究专注于在分子水平上建立掺杂富勒烯传感器的可行性及比较性能。这里获得的见解为后续设计传感器提供了必要的理论基础，这些传感器可以在实验中针对复杂的、可变的生物样本进行验证。因此，受富勒烯有前景的传感能力的启发，本研究使用DFT系统研究了纯C60富勒烯和掺杂的SiC59及GeC59富勒烯作为n-nonal和2p-none的高性能传感器的潜力，这两种化合物是PC的生物标志物。本研究采用了单原子替代掺杂模型（SiC59、GeC59）。这一选择得到了类似异质富勒烯的实验合成的支持，并提供了关于孤立掺杂位点如何改变传感器性能的基础理解[54]。全面评估了这些目标VOCs的吸附能量、电荷转移、电子性质调制和由此产生的灵敏度。通过比较纯系统和掺杂系统的相互作用机制，研究阐明了Si和Ge掺杂如何影响传感效果。这些计算发现为下一代富勒烯的合理设计提供了关键见解，支持通过尿液分析进行非侵入性PC诊断的进步。以往关于Si/Ge掺杂C60的研究主要集中在一般气体传感、药物递送或环境污染物方面。这是第一项系统评估SiC59和GeC59作为与胰腺癌明确相关的尿液挥发性有机化合物（VOCs）纳米传感器的DFT研究，代表了具有直接诊断相关性的靶向生物医学应用。
计算方法
计算分析使用GAMESS软件包[55]进行。纯C60富勒烯及其掺杂Si和Ge的类似物（SiC59和GeC59）的几何结构，无论是单独形式还是与VOCs结合的形式，都进行了完全优化。计算采用了B3LYP-D泛函，该泛函将Grimme的经验色散校正纳入了标准的B3LYP（Becke, 3参数, Lee-Yang-Parr）混合泛函中，并使用了6-311G(d, p)基组。
VOCs在C60富勒烯上的吸附
图1展示了C60富勒烯的最稳定结构及其相应的DOS和分子静电势（MEP）图。六元（6-R）到六元（6-R）相互键和六元（6-R）到五元（5-R）相互键的计算键长分别为1.39 ?和1.45 ?，与文献值一致[56]、[59]、[60]。B3LYP-D泛函得出的HOMO和LUMO能量分别为-6.40 eV和-3.66 eV。
结论
这项全面的DFT研究阐明了掺杂异原子的C60富勒烯作为尿液PC生物标志物n-nonal和2p-none的高性能纳米传感器的潜力。关键发现表明，虽然纯C60仅表现出弱的物理吸附，但掺杂Ge和Si引入了局部的亲电位点，显著提升了传感器性能。特别是掺杂Si的类似物（SiC59）成为最有前景的候选者，其特征是强吸附
CRediT作者贡献声明
Safia Obaidur Rab：写作——审稿与编辑、可视化、验证、软件、资源获取、正式分析、数据管理。Akmal Abilkasimov：写作——审稿与编辑、可视化、验证、调查、正式分析、概念化。Subhashree Ray：写作——审稿与编辑、原始草稿编写、可视化、验证、资源管理、方法论、概念化。Amrita Pal：写作——审稿与编辑、原始草稿编写、可视化
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢沙特阿拉伯阿巴国王哈立德大学的研究与研究生院通过大型研究项目（项目编号R.G.P.2/543/46）对这项工作提供的财务支持。
