《Frontiers in Pharmacology》：Dual-mechanism of phytochemicals in cancer therapy: synergistic anti-angiogenic potency in cancer and proangiogenic impact against chemotherapy-induced cytotoxicity in vital organs
摘要
血管生成是肿瘤生长与转移的核心环节，但生理性血管生成对组织修复和内皮稳态同样至关重要，这构成了治疗困境：如何在抑制肿瘤新生血管的同时不损害健康器官的血管完整性，尤其是在细胞毒性化疗背景下。本综述总结了调控肿瘤血管化的关键促血管生成与抗血管生成通路，指出当前抗血管生成疗法（包括耐药性和递送障碍）的局限性，并综合证据表明特定植物化学物质具有情境依赖性的血管生成调节作用。具体而言，许多化合物通过VEGF/HIF-1α/NF-κB/MMP相关信号通路抑制病理性肿瘤血管生成，同时通过抗氧化、抗炎和抗凋亡通路（如Nrf2/HO-1）支持非癌组织中内皮防御和微血管恢复。最后讨论了转化需求——生物利用度、标准化、给药窗口和安全性，为合理辅助药物开发和未来生物标志物驱动的临床试验提供信息。
1 引言
癌症是全球发病和死亡的主要原因，其进展与血流动力学密切相关。肿瘤达到一定体积后需要稳定的氧气和营养供应以维持生长和扩散，这一过程由肿瘤血管生成调控，涉及促血管生成介质（如VEGF家族配体、FGFs、血管生成素）与内源性抗血管生成信号的动态平衡。恶性肿瘤中这种平衡向持续促血管生成状态（“血管生成开关”）倾斜，导致结构和功能异常的血管，进而引发缺氧、治疗抵抗和转移潜能。肿瘤血管生成涵盖从血管对血管扩张剂和血管活性气体的反应灵活性到内皮细胞迁移和新管腔形成的广泛生理过程，受VEGF和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等经典促血管生成介质介导。促血管生成因子推动肿瘤相关血管生成，而血管抑素和内皮抑素等天然抑制剂则构成防止不受控血管生成的天然屏障。肿瘤被证实可通过p53基因调控增加血管生成，这为早期干预提供了可能，由此衍生出阻断淋巴管以抑制肿瘤生长的假说，推动了抗血管生成剂的研究，其作为化疗和放疗辅助治疗的潜力已显现。
1.1 本综述的新颖性与范围
不同于以往主要罗列肿瘤学中抗血管生成植物化学物质的综述，本文综合支持“双重、情境依赖性血管生成调节范式”的证据：（i）抑制病理性肿瘤血管生成及转移血管支持；（ii）在化疗损伤的重要器官中维持或恢复生理性内皮完整性和微血管修复。进一步将机制靶点与器官特异性保护数据整合，并讨论转化限制（生物利用度、给药窗口、标准化和安全性），为合理辅助用药和标志物指导的临床试验设计提供框架。
2 方法学
为系统综述促血管生成与抗血管生成通路及抗血管生成剂在癌症管理中的作用，本研究在PubMed、Elsevier、Google Scholar、埃及知识库（EKB）、Embase和Web of Science等多数据库开展系统文献检索，检索策略结合血管生成、促血管生成因子、抗血管生成机制、抗血管生成植物化学物质、细胞保护植物化学物质和癌症治疗等相关关键词及主题词。纳入标准为过去十年内发表在同行评审期刊的原创研究论文和临床研究（仅限英文），通过对选定文献的批判性研究与综合，为读者提供该领域现状与近期进展的全面理解。
3 结果
3.1 血管生成与癌症
转移是癌症患者死亡的首要原因，血管生成现已被公认是肿瘤发展至临床诊断阶段的关键。1989年研究显示淋巴结为肿瘤细胞提供局部转移路径，动物模型证实抗血管生成剂可通过抑制肿瘤形成有效预防血管转移，由此确立血管生成作为癌症转移预防和治疗的可行靶点，有望改善患者生存。肿瘤血管的生长能力与癌症数量及进展存在部分关联，体内刺激剂与抑制剂的动态平衡决定血管生成走向，多数情况下刺激剂占优。对血管生成与肿瘤关系的深入理解催生了通过抑制新血管形成治疗癌症的新策略。
3.2 血管生成机制
肿瘤驱动血管生成涉及多步骤、多信号分子（生长因子、细胞因子、细胞相互作用）介导的级联反应。如图1所示，其过程包括促血管生成介质（如VEGF/FGF/血管生成素）释放、内皮激活、基质重塑、出芽迁移、管腔形成及随后的血管成熟与稳定。肿瘤细胞中VEGF、FGF和血管生成素等血管生成信号介质启动并扩大血管，为肿瘤生长和转移提供氧与营养；同时血管生成信号导致血管扩张和通透性增加，血浆蛋白（如纤维蛋白原）渗漏形成临时细胞外基质（ECM）；内皮细胞（ECs）释放基质金属蛋白酶（MMPs）降解现有血管基底膜和ECM，促进ECs向周围组织迁移；在血管生成因子引导下，ECs定向迁移增殖并形成管状结构；随后通过细胞间接触和周细胞/平滑肌细胞募集稳定新血管，最终完成基底膜形成并与原有血管网络连接，实现氧和营养的高效输送。
3.2.1 血管内皮生长因子（VEGFs）的作用
VEGFs作为信号蛋白家族，在多种癌症的发生发展中发挥临床关键作用，通过促进新血管合成驱动实体瘤生长扩散——为快速分裂的癌细胞提供氧和营养，维持代谢废物清除，并促进转移（癌细胞经新血管进入循环）。此外，VEGF可保护肿瘤细胞免受凋亡（程序性细胞死亡），增强其对化疗和放疗的抵抗，并通过抑制树突状细胞生长和功能削弱肿瘤微环境的免疫应答，还能促进淋巴管生成（淋巴血管生成），助力肿瘤转移至淋巴结。鉴于VEGF及其受体在肿瘤生长中的核心地位，已成为关键治疗靶点，多种抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）通过靶向VEGF信号抑制肿瘤血管生成，常与化疗联合用于乳腺癌、肺癌、肾癌和结直肠癌等。
3.2.2 转化生长因子-β1（TGF-β1）的作用
TGF-β1在血管生成调控（尤其癌症进展）中呈现复杂的情境依赖性：其作用具有高度变异性，取决于肿瘤发展阶段、微环境组成及其他信号分子的丰度，因此兼具促血管生成和抗血管生成功能。促血管生成条件下，TGF-β1通过刺激肿瘤细胞和基质细胞上调VEGF、FGF、PDGF等关键介质，直接激活内皮细胞促进迁移增殖，并募集周细胞和平滑肌细胞引导血管成熟稳定；反之，在高浓度等特定条件下，TGF-β1抑制内皮细胞增殖迁移，诱导其凋亡导致血管消退，并通过上调内皮糖蛋白（endoglin）和血小板反应蛋白-1（TSP-1）等内源性抑制剂拮抗促血管生成信号，凸显其作为情境依赖性肿瘤血管化调节剂的双重调控角色。
3.3 抗血管生成机制
抗血管生成机制依赖血管抑素、内皮抑素和血小板反应蛋白1等内源性抑制剂，通过抵消促血管生成因子作用抑制血管生成步骤：分别减少内皮细胞增殖、迁移和管形成，诱导内皮细胞凋亡，最终阻止肿瘤血管生成。研究显示90%结肠癌患者死于转移进展，且高肿瘤血管密度增加转移风险，提示抑制肿瘤血管生成可降低此类患者死亡率及相关癌症总体死亡率。
3.3.1 减弱VEGF信号通路
减弱VEGF信号通路是治疗肿瘤血管生成的核心策略，VEGF作为关键起始信号蛋白，与内皮细胞表面VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）结合，激活PI3K/Akt和MAPK等细胞内信号通路，促进内皮细胞生长、迁移和新血管合成。抑制VEGF可阻滞肿瘤侵袭转移，同时部分“正常化”异常肿瘤血管，改善灌注并增强细胞毒性药物递送，协同提升联合治疗效果。
3.3.2 破坏肿瘤血供
抗血管生成剂通过两类途径破坏肿瘤血供：一是单克隆抗体和小分子抑制剂靶向VEGF及其受体；二是模拟内源性抗血管生成物质或干扰其他血管生成通路，最终切断肿瘤依赖的血供以减缓生长。
3.4 抗血管生成药物及其临床应用
多种抗血管生成药物已获批用于实体瘤治疗，包括靶向VEGF-A的单克隆抗体贝伐珠单抗（Avastin），以及舒尼替尼、索拉非尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂，在结直肠癌、肺癌、肾癌和肝细胞癌中与常规化疗或靶向治疗联用可改善临床结局。
3.4.1 贝伐珠单抗（Avastin）
贝伐珠单抗通过作用于VEGF（关键血管生成因子）获批用于结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和肾细胞癌等，常与化疗及其他靶向治疗联用。
3.4.2 舒尼替尼（Sutent）
舒尼替尼作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGF受体、血小板生长因子受体（PDGFRs）和干细胞因子受体（KIT），获批用于肾细胞癌和胃肠道间质瘤（GISTs）。
3.4.3 索拉非尼（Nexavar）
索拉非尼靶向VEGF受体、PDGFRs和RAF激酶，获批用于晚期肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺癌。
3.4.4 帕唑帕尼（Votrient）
帕唑帕尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制c-KIT、PDGFRs和VEGF受体，获批用于平滑肌肉瘤和晚期肾细胞癌。
3.4.5 雷莫西尤单抗（Cyramza）
雷莫西尤单抗靶向VEGF受体2（VEGFR-2），联合其他药物治疗结直肠癌、非小细胞肺癌及晚期胃或食管腺癌。
3.4.6 阿柏西普（Zaltrap）
阿柏西普作为重组融合蛋白，结合胎盘生长因子（PlGF）、VEGF-A和VEGF-B并充当诱饵受体，与化疗联用治疗转移性结直肠癌。
3.4.7 康柏西普（Lumitin）
康柏西普作为VEGF陷阱融合蛋白，结合并抑制VEGF-A、VEGF-B和PlGF，部分国家批准用于年龄相关性黄斑变性和糖尿病黄斑水肿。
需强调，上述抗血管生成药物多与其他疗法（化疗、靶向治疗、免疫治疗）联合，构成多模式癌症治疗策略，具体选择取决于癌症类型分期及患者个体因素。
3.5 植物化学物质作为癌症治疗中的抗血管生成剂和重要器官细胞保护剂
大量证据表明多种植物源植物化学物质具有显著抗血管生成特性，且在癌症治疗中潜力巨大。为提升清晰度与可比性，各植物化学物质小节均按三部分组织：（i）肿瘤抗血管生成/抗癌作用；（ii）化疗诱导损伤模型中器官细胞保护与微血管修复证据；（iii）与化疗的相互作用（协同、增敏或制剂策略对疗效和安全性的影响）。值得注意的是，许多化合物兼具双重功能：抑制肿瘤内病理性血管生成的同时支持或维持重要器官的生理性血管生成，通过抗氧化、抗炎等机制减轻化疗对非癌器官的血管和组织损伤。表1总结了代表性植物化学物质的血管生成相关抗癌活性。
3.5.1 姜黄素
3.5.1.1 肿瘤抗血管生成/抗癌作用
姜黄（Curcuma longa）中的活性成分姜黄素通过抑制内皮增殖、迁移和管形成，抑制VEGF和NF-κB等促血管生成介质发挥抗血管生成活性。研究表明其可增强急性淋巴细胞白血病化疗效果（通过减轻NF-κB通路），并与甲氨蝶呤共载纳米胶囊可增强对非小细胞肺癌细胞的细胞毒性。
3.5.1.2 化疗相关损伤的器官细胞保护
除肿瘤靶向作用外，姜黄素在化疗损伤模型中表现出器官保护作用：对顺铂相关肝损伤、甲氨蝶呤/环磷酰胺相关肝毒性及甲氨蝶呤相关肾毒性均有保护效应。其通过阻断肿瘤血供和抗炎作用，同时屏蔽健康组织免受化疗毒性，实现癌症治疗的“双重获益”，如对顺铂诱导肝毒性的保护及对甲氨蝶呤肾毒性的防护。
3.5.1.3 与化疗联合
综上，姜黄素作为候选辅助药物，其肿瘤抗血管生成机制可能与器官保护共存，但转化需关注给药窗口、制剂策略和相互作用监测。
3.5.2 白藜芦醇
3.5.2.1 肿瘤抗血管生成/抗癌作用
葡萄（Vitis vinifera）中富含的多酚类物质白藜芦醇，通过抑制缺氧条件下的HIF-1α和VEGF信号发挥抗血管生成活性，并诱导内皮细胞凋亡阻断肿瘤新生血管。研究证实其可增强结直肠癌化疗的氧化损伤效应。
3.5.2.2 化疗相关损伤的器官细胞保护
白藜芦醇在化疗暴露时可保护心脏、肝脏、肾脏等重要器官，通过中和氧化应激和炎症支持机体防御机制，减轻化疗副作用。具体包括对顺铂肝毒性的防护、化疗诱导急性肾衰竭的预防（减轻肾氧化损伤），以及对化疗诱导心脏毒性的多重保护作用。
3.5.2.3 与化疗联合
白藜芦醇作为辅助药物可调节化疗反应（如增强结直肠癌氧化损伤机制），但其正常组织保护不应意外降低肿瘤敏感性，需通过严谨研究设计验证不同剂量和疗程下的平衡。
3.5.3 表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）
3.5.3.1 肿瘤抗血管生成/抗癌作用
绿茶（Camellia sinensis）中主要的儿茶素EGCG通过下调VEGF信号抑制肿瘤新生血管，并抑制降解ECM和促进内皮细胞迁移的基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9），从而阻止肿瘤血管形成。研究显示其可增强顺铂、紫杉醇等化疗药物对肺癌等的细胞毒性，且与顺铂联用对肺癌管理具协同作用。
3.5.3.2 化疗相关损伤的器官细胞保护
在非癌组织化疗应激下，EGCG通过抗氧化和抗炎活性表现出内皮保护和器官韧性，支持心、肾、肝等重要器官的正常血流和修复。具体包括：在不影响骨骼肌和心脏血管生成及VEGF通路的情况下抑制黑色素瘤血管生成；保护甲氨蝶呤诱导的肝损伤、顺铂诱导的肝损伤；通过刺激Nrf2/HO-1通路减轻顺铂肾损伤；防护顺铂心脏毒性，体现“肿瘤抗血管生成+器官保护”的双重特征。
3.5.3.3 与化疗联合
EGCG与多种化疗药物联用在选定模型中可增强细胞毒性，需关注剂量、时序和制剂因素以平衡肿瘤靶向活性与器官保护。
3.5.4 染料木黄酮
3.5.4.1 肿瘤抗血管生成/抗癌作用
大豆（Glycine max）中富含的异黄酮染料木黄酮通过干扰VEGF相关信号和EGFR通路，减缓激素依赖性癌症（如乳腺癌、前列腺癌）的新生血管形成和癌细胞成熟。研究证实其可增强顺铂对乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和胰腺癌的敏感性，并使弥漫大B细胞淋巴瘤对CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）化疗增敏。
3.5.4.2 化疗相关损伤的器官细胞保护
染料木黄酮通过抗氧化和抗炎作用保护细胞毒性治疗中的器官：防护顺铂诱导的肾损伤；通过增加骨 marrow窦状隙一氧化氮生成和刺激成骨细胞VEGF表达，屏蔽甲氨蝶呤对骨髓窦状隙的损伤；通过Nrf2/HO-1通路介导防护阿霉素诱导的心脏毒性；并通过调节氧化损伤和促炎介质减轻环磷酰胺诱导的肝毒性。
3.5.4.3 与化疗联合
染料木黄酮在多场景中兼具化疗增敏和器官保护潜力，需明确最佳剂量-疗程关系以最大化器官保护同时保留肿瘤敏感性。
3.5.5 槲皮素
3.5.5.1 肿瘤抗血管生成/抗癌作用
苹果、洋葱等食物中的黄酮类化合物槲皮素通过降低VEGF水平和抑制MMP活性抑制血管生成相关信号，对肿瘤生长具潜在治疗作用。研究证实其可增强阿霉素对乳腺癌的效果并保护重要器官免受阿霉素毒性；通过减轻热休克蛋白70（HSP70）表达增强吉西他滨对肺癌的化疗效果；并通过减弱NF-κB信号通路增强5-氟尿嘧啶对结直肠癌生长的抑制作用。
3.5.5.2 化疗相关损伤的器官细胞保护
槲皮素通过抗氧化和抗炎特性减轻化疗相关器官损伤：保护三阴性乳腺癌管理中阿霉素-环磷酰胺对心脏的毒性；防护甲氨蝶呤诱导的肝毒性和肾毒性。
3.5.5.3 与化疗联合
临床前证据支持槲皮素作为兼具肿瘤抗血管生成和器官保护的候选辅助药物，转化评估需纳入暴露量和多药化疗方案的相互作用监测。
3.5.6 小檗碱
3.5.6.1 肿瘤抗血管生成/抗癌作用
来自北美黄连（Hydrastis canadensis）等植物的生物碱小檗碱通过下调HIF-1α和抑制VEGF表达发挥抗血管生成活性，在乳腺癌和卵巢癌中具潜在辅助治疗价值。
3.5.6.2 化疗相关损伤的器官细胞保护
小檗碱在实验环境中表现出对肝、肾、心的化疗相关器官毒性防护：减轻阿霉素对肝、肾的细胞毒性；通过抑制阿霉素代谢防护阿霉素诱导的心脏毒性；防护阿霉素诱导的肝毒性；并通过减少线粒体功能障碍和抑制细胞内Ca2+增加，减轻阿霉素引起的心肌自由基损伤。
3.5.6.3 与化疗联合
小檗碱可影响肿瘤模型中的化疗反应性，因可能干扰药物代谢通路，转化研究需明确药代动力学相互作用及保留抗肿瘤疗效同时最大化器官保护的疗程。
3.5.7 萝卜硫素
3.5.7.1 肿瘤抗血管生成/抗癌作用
西兰花（Brassica oleracea）等十字花科蔬菜中的生物活性物质萝卜硫素通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、抑制HIF-1α和VEGF信号发挥抗血管生成活性。研究证实其可增强顺铂或阿霉素的化疗效力，通过破坏髓系来源的抑制细胞（MDSCs）积累增强阿霉素对乳腺癌生长的抑制，并通过清除癌症干细胞提升紫杉烷对三阴性乳腺癌的疗效。
3.5.7.2 化疗相关损伤的器官细胞保护
萝卜硫素在心脏、肝脏、肾脏损伤模型中表现出化疗毒性减轻作用：减轻阿霉素诱导的心脏毒性、顺铂诱导的肝毒性，并通过调控p53、JNK、p38-α、TNF-α、NF-κB等细胞死亡和促炎通路，抑制ERK和p38-β等关键促存活信号通路，减少顺铂诱导的肾损伤。
3.5.7.3 与化疗联合
萝卜硫素在选定模型中可增强顺铂和阿霉素的抗癌活性，需通过转化评估明确平衡肿瘤增敏与器官保护的给药窗口。
3.5.8 醉茄素A
3.5.8.1 肿瘤抗血管生成/抗癌作用
醉茄（Withania somnifera）中的甾体内酯醉茄素A通过抑制VEGF诱导的内皮细胞迁移、增殖和管形成，下调VEGF表达及其他促血管生成介质，发挥强效抗血管生成作用。研究证实其可增强吉西他滨对胰腺癌生长的抑制，并提升顺铂对卵巢癌的治疗效果。
3.5.8.2 化疗相关损伤的器官细胞保护
醉茄素A可减轻顺铂诱导的大鼠肾毒性，并防护放疗诱导的肝毒性。
3.5.8.3 与化疗联合
醉茄素A兼具肿瘤靶向抗血管生成活性和损伤模型中的组织保护证据，需明确最佳疗程并界定安全边界（尤其ROS相关机制贡献抗癌活性的场景）。
3.6 在癌症治疗中的潜在应用
植物化学物质融入癌症治疗策略具多重优势：相较于常规化疗药物，其毒性更低，适合长期给药或辅助治疗，可改善患者耐受性和生活质量；通过多靶点调控可克服或延迟肿瘤对单一靶点抗血管生成疗法的耐药性；与化疗、靶向药物联用具协同效应，可在不妥协疗效的前提下降低细胞毒性药物剂量，减少系统毒性。
3.7 挑战与考量
尽管植物化学物质潜力显著，临床应用仍面临挑战：首要限制是生物利用度低（如姜黄素、白藜芦醇水溶性差、肠道吸收有限、代谢快、系统清除迅速），需通过纳米颗粒、脂质体、化学修饰等先进给药系统提升稳定性、生物利用度和靶向递送；其次，标准化和剂量一致性问题突出——植物来源、提取方法、制剂和剂量的差异导致生物活性波动，需建立标准化提取方案和循证给药方案以确保研究可重复性；最后，人类癌症治疗的有效性和安全性证据不足，需通过设计良好的临床试验验证药代动力学、与常规疗法的相互作用、个体差异和长期安全性，推动其整合入循证癌症治疗策略。
4 讨论
肿瘤学中血管生成的靶向治疗已从广谱抗血管策略演变为认可血管调节情境二重性的精细范式：病理性血管生成是肿瘤进展转移的核心，而生理性血管生成对健康组织（尤其化疗应激下）的修复保护至关重要。植物化学物质作为两者的调节剂，提供了同时瓦解
