《Frontiers in Pharmacology》：Hyaluronic acid: emerging roles and biomaterial innovations in Alzheimer’s and Parkinson’s disease therapy
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本综述系统阐述了透明质酸（HA）作为细胞外基质（ECM）关键成分，在神经退行性疾病治疗中的巨大潜力。文章聚焦阿尔茨海默病（AD）与帕金森病（PD），详细剖析了HA在稳定神经周围网络（PNN）、调节Aβ和Tau毒性、抑制α-突触核蛋白传播、调控神经炎症（通过CD44/RHAMM通路）及重塑ECM等多方面的机制，并重点评述了基于HA的生物材料（如纳米颗粒和水凝胶）在增强药物跨越血脑屏障（BBB）递送、促进Aβ清除、实现治疗药物持续控释及改善细胞移植效果等方面的前沿进展与应用挑战，为开发针对AD和PD的多靶点、个性化治疗策略提供了新视角。
透明质酸：神经退行性疾病治疗的新星
在大脑这片精密的“森林”中，细胞外基质（ECM）构成了支撑神经元与胶质细胞的“土壤”环境。透明质酸（HA），一种天然存在的糖胺聚糖，正是这片“土壤”的关键组分。近年来，科学家们发现，这片“土壤”的失衡与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）这两大最常见的神经退行性疾病的进展密切相关。于是，兼具生物相容性、可降解性及抗炎特性的HA，正从一个基础的ECM成分，蜕变为极具前景的治疗候选分子和先进药物递送平台。
HA在AD中的双重角色与调控艺术
在AD中，HA扮演着一个复杂且动态的角色，其作用高度依赖于分子量。随着年龄增长，大脑中高分子量HA（HMW-HA）的生理性减少，会触发星形胶质细胞活化，为神经退行创造许可环境。然而，在AD病理状态下，会出现一个看似矛盾的“反弹”：总HA水平升高，但其中充斥的是由异常ECM重塑和透明质酸酶（HYAL）活性产生的低分子量HA（LMW-HA）片段。
这些LMW-HA片段就像错误的警报信号，它们作为损伤相关分子模式（DAMP），通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞表面的Toll样受体4（TLR4）等模式识别受体，驱动核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，促发肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子的释放。这就形成了一个恶性循环：神经炎症加速Aβ聚集和Tau蛋白病理，而病理产物又进一步加剧HA的异常降解和炎症。
相反，HMW-HA则展现出神经保护的一面。它能稳定神经周围网络（PNN）的结构完整性——PNN是包裹在某些神经元胞体周围的特殊ECM结构，对神经元起保护和稳定作用。HA通过CD44/RHAMM信号通路调节神经炎症，并能直接与Aβ相互作用，减少其神经毒性。研究表明，在AD晚期，HA合酶2（HAS2）和肿瘤坏死因子刺激基因6（TSG6）的表达上调，可能通过稳定内源性HA，在氧化应激中为神经元提供一定程度的保护。
有趣的是，性别差异也影响着HA的代谢。女性AD患者的脑脊液（CSF）中HA水平低于男性，这可能与雌激素对HA代谢的影响有关，也为解释AD患病率的性别差异及制定个体化疗法提供了线索。
对抗AD的HA“纳米武器库”
鉴于HA的这些特性，科学家们将其打造成精密的“纳米武器”，用于AD治疗。基于HA的纳米颗粒因其良好的生物相容性、能够靶向在神经炎症部位高表达的CD44受体，并能利用其亲水性辅助跨越血脑屏障（BBB），而成为药物递送的理想载体。
一项令人瞩目的创新是磁性介孔二氧化硅纳米颗粒（HA-MMSN-1F12）。该颗粒不仅能穿过血脑屏障，还能将不溶的Aβ斑块解聚为可溶的寡聚体，并通过肠道代谢将其清除，从而减轻大脑Aβ负荷、神经炎症和认知缺陷，且未表现出肝肾功能毒性。
另一项研究则展示了壳聚糖-透明质酸纳米颗粒（CHG NPs）的“诊疗一体化”潜力。这些源自生物质的颗粒具有独特的簇触发发射特性，能以高灵敏度（检测限低至0.1 nM）对Aβ寡聚体和纤维进行荧光探测。同时，它们能选择性地与带负电的Aβ聚集体结合，在浓度≥360 μg/mL时抑制纤维形成，在秀丽隐杆线虫AD模型中成功实现了Aβ斑块成像并防止其沉积。
利用微流控和3D打印技术，研究人员还能精密工程化负载卡巴拉汀的壳聚糖/透明质酸纳米颗粒，实现从快速初始释放到持续24小时释放的可控释药曲线，为临床用药的个性化剂量定制提供了可能。
构建AD治疗的HA“水凝胶生态”
如果说纳米颗粒是精准投送的“导弹”，那么HA水凝胶则更像是在大脑内搭建的局部、长效的“药物工厂”或“保护生态”。HA水凝胶以其优异的生物相容性和可降解性，成为递送治疗分子、并与神经组织良好相互作用的理想平台。
姜黄素是一种具有抗淀粉样蛋白作用的疏水性多酚。研究人员将其共价连接到HA上，形成的纳米凝胶不仅能自组装成直径100-300 nm的可调水凝胶，还能将Aβ1-40和Aβ1-42的纤维化减少50%-60%，并将对神经母细胞瘤细胞的毒性从使活力降至60%提升至80%以上。HA自身的负电荷能排斥同样带负电的Aβ肽，引导其形成毒性较低的“歧路聚集体”。
更巧妙的策略是构建“协同抑制”系统。将表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）和姜黄素共同修饰到HA上，形成“纳米凝胶”。EGCG优先结合未折叠的Aβ单体，而姜黄素则更易与纤维形式的Aβ结合，两者协同，在HA水凝胶网络的物理隔离和静电排斥作用下，能更有效地阻断纤维形成或重塑现有纤维，将Aβ1-42的聚集抑制率提升至60%-70%。
诊疗结合是另一大方向。将超顺磁性氧化铁纳米颗粒通过原位硫醇化整合到HA纳米凝胶中，得到的颗粒不仅能在10 mM浓度下抑制Aβ聚集约40%-45%，并促进10%-15%的纤维解聚，还能在磁共振成像（MRI）中产生显著的T2/T2*对比度增强，为实现AD的无创诊断和疗效监测提供了可能。
非侵入性给药途径也在探索中。负载胆碱前体胞磷胆碱钠（CIT）的HA修饰纳米转移体，通过鼻内给药，可沿嗅神经通路直达海马等脑区，在大鼠AD模型中能将海马Aβ1-42表达水平降低50%-60%，并降低丙二醛和NF-κB水平，展示了良好的应用前景。
HA在PD中的机制探索：从自噬屏障到α-突触核蛋白传播
转向帕金森病（PD），HA的作用机制同样引人入胜。PD的特征是中脑黑质多巴胺能神经元的选择性丧失以及α-突触核蛋白聚集形成路易小体。
研究发现，HMW-HA可能通过透明质酸介导的运动受体（HMMR）等途径，对细胞“清洁大队”——自噬流构成障碍。在表达VPS35基因D620N突变等家族性PD相关基因的细胞和动物模型中，过量的HMW-HA会抑制自噬，这可能阻碍了包括错误折叠的α-突触核蛋白在内的细胞废物的清除，从而加剧蛋白聚集。
另一方面，HA作为大脑细胞外空间（ECS）的主要结构组织者，影响着物质的扩散。在α-突触核蛋白病小鼠模型中，观察到黑质区ECS尺寸增大、纳米尺度扩散增加，这与活化小胶质细胞周围HA基质的丢失相关。有趣的是，使用透明质酸酶急性或慢性降解HA，反而能减少多巴胺能神经元死亡和α-突触核蛋白负荷，同时增加小胶质细胞增生和ECS扩散性。这表明，HA基质在病理状态下可能成为了α-突触核蛋白“朊病毒样”传播的物理屏障或“轨道”，而适度重塑HA基质可能有助于清除有毒聚集体。当然，这种策略也需谨慎，因为HA耗竭本身会引发炎症反应。
重塑PD治疗的HA“细胞微环境”与“智能药物”
基于上述认识，HA在PD治疗中的应用主要聚焦于为细胞移植提供支持性微环境和开发新型靶向递药系统。
HA水凝胶因其与神经组织ECM的相似性，成为细胞移植的理想“支架”。研究人员开发了多种功能化HA水凝胶：
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神经营养因子递送：利用Zn2+-螯合技术将组氨酸标签多肽与HA交联，可稳定负载脑源性神经营养因子（BDNF），显著提高包裹的神经细胞存活率。
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力学信号导引：通过调节HA的甲基丙烯酸酯修饰度，可改变水凝胶的压缩模量。柔软如水凝胶（模仿新生儿大脑硬度）主要支持神经祖细胞（NPCs）分化为具有细长突起的神经元（β-III微管蛋白阳性）；而较硬的水凝胶则促进其向星形胶质细胞（胶质纤维酸性蛋白阳性）分化。这为根据需要定制移植细胞的命运提供了可能。
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间充质干细胞（MSCs）递送：将脂肪来源的MSCs包裹在聚乙二醇交联的HA水凝胶中，其分泌组能更好地保护多巴胺能细胞免受6-羟基多巴胺（6-OHDA）的毒性。3D水凝胶环境相比2D培养，能显著提高MSCs的活力和旁分泌活性，通过其分泌的因子减轻氧化应激和炎症。
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多巴胺能神经元共递送：将人胚胎干细胞来源的中脑多巴胺能神经元与胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）共同装载于工程化HA水凝胶中移植，可大幅提高移植后神经元存活率、改善其在宿主脑内的分散与整合，并在PD模型大鼠中表现出行为学改善。
除了水凝胶，其他HA修饰策略也各显神通：
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黏膜粘附递药：将HA硫醇化形成半胱氨酸乙酯透明质酸（HAC），其黏膜粘附性是HA的12.16倍，可作为罗替高汀等多巴胺激动剂的颊黏膜给药载体，避免首过效应，提高患者依从性。
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线粒体靶向修复：利用不同分子量的HA纳米颗粒（HA-NPs）靶向PD中受损的线粒体。2190 kDa的HA-NPs本身可作为抗氧化剂保护线粒体功能。对于严重损伤，可用USP30 siRNA和PINK1抗体修饰HA-NPs，特异性增强线粒体自噬（线粒体选择性清除），在PD动物模型中改善症状。
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多巴胺模拟物：将多巴胺（DA）共价连接至HA，形成DA-HA复合物。它既能模拟DA的活性，又因其HA骨架的稳定作用，在制备后48小时内不发生自氧化，从而避免了传统多巴胺能药物自氧化产生大量活性氧（ROS）的神经毒性问题，在PD模型中表现出神经保护作用和运动功能改
