《Frontiers in Pharmacology》：Factors influencing adverse reactions to adrenocorticotropic hormone treatment in infantile epileptic spasm syndrome: a single-center retrospective study
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婴儿癫痫性痉挛综合征(IESS)是一种严重的发育性癫痫性脑病，促肾上腺皮质激素(ACTH)是其一线的标准疗法之一，但其治疗相关的安全性风险因素尚未完全阐明。本研究旨在评估中国IESS患儿ACTH治疗的安全性风险，重点关注不同给药方案与呼吸系统不良事件(AEs)及高血压的相关性。研究结果表明，高血压是明确的剂量依赖性不良事件，高初始剂量是其主要风险因素，而呼吸系统AEs与给药剂量无明显关联。该结果为临床制定个体化、低风险的ACTH治疗方案提供了重要参考依据，尤其强调起始剂量管理对预防高血压的临床价值。
婴儿痉挛，听起来像一个温柔的拥抱，但在医学上，它却指代着一种在婴儿期发作的严重癫痫性脑病——婴儿癫痫性痉挛综合征(Infantile Epileptic Spasm Syndrome, IESS)。患儿的典型表现是成簇的痉挛发作，脑电图呈特征性的高度节律失调，若不及时有效干预，病情常会恶化为药物难治性癫痫，并导致难以逆转的神经发育后遗症。为了抓住治疗的黄金窗口，医生们需要使用强效药物，其中促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone, ACTH)是国际抗癫痫联盟推荐的三大一线疗法之一。
然而，ACTH是一把“双刃剑”。它在控制痉挛发作的同时，也可能带来一系列让人头疼的不良反应，尤其是高血压。美国的研究报告显示，高达44%的儿童在接受ACTH治疗时会出现高血压，而在印度的一项研究中，这个比例甚至飙升至93.3%。如此巨大的差异，与种族差异、药物制剂和给药方案的不同密切相关。一个更核心的临床问题是：究竟是ACTH的哪些用药特征（比如治疗总时长、总剂量，还是起始剂量）与这些不良反应的发生息息相关？在中国患儿群体中，这一关系尚缺乏详实的数据。明确这些风险因素，对于指导临床医生制定更安全、更个体化的治疗方案至关重要。为了回答这个问题，来自上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心的研究团队进行了一项回顾性研究，成果发表在《Frontiers in Pharmacology》期刊上。
研究人员主要运用了几项关键技术方法来完成这项研究。首先，他们采用了回顾性病例对照研究设计，严格遵循了加强流行病学观察性研究报告规范(STROBE)指南，以确保研究的规范性和结果的可信度。研究对象来自上海儿童医学中心2015年3月至2024年11月期间收治的、符合严格纳入和排除标准的94名IESS患儿。其次，在数据分析环节，研究团队引入了倾向性评分匹配(Propensity Score Matching, PSM)这一重要的统计技术，以最大程度地平衡病例组（发生不良反应）与对照组（未发生不良反应）患儿在年龄、体重等基线特征上的差异，从而更纯粹地分析用药剂量与不良反应之间的关联，减少了混杂因素的干扰。最后，针对连续变量和分类变量，他们分别使用了曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)、t检验、卡方检验等进行组间比较，并利用Spearman相关分析来评估剂量参数与结局之间的相关性。
研究结果
3.1 影响ACTH治疗安全性的因素
在94名患儿中，70人发生了至少一种不良事件（病例组），24人未发生任何不良事件（对照组）。两组患儿在性别、年龄、出生史、发作频率等基线特征上均无统计学差异。比较治疗参数发现，病例组的治疗持续时间（13.34 vs. 11.79 天）和总累积剂量（367.20 vs. 300.29 IU）均高于对照组，差异接近统计学显著性（P值分别为0.074和0.088）。这表明，更长的治疗时间和更高的总用药量可能与任何不良事件的总体风险增加存在趋势性关联。
3.2 呼吸系统不良事件影响因素的亚组分析
在专门针对呼吸系统不良事件（如咳嗽、咳痰，共38例）的分析中，研究人员发现，无论是患儿的基线特征、治疗前的炎症指标（如中性粒细胞/淋巴细胞百分比及比值），还是ACTH的各种剂量参数（包括治疗时长、总累积剂量、日均剂量、初始剂量等），在发生与未发生呼吸系统不良事件的患儿之间均无显著差异。这表明，在本研究设定的排除已有明确感染患儿的入组标准下，所观察到的呼吸系统不良事件与ACTH的给药剂量没有明显的相关性。
3.3 高血压事件影响因素的亚组分析
这是本研究的核心发现。共有13名患儿（13.8%）出现了高血压。在分析前，研究者注意到高血压患儿年龄更小、体重更轻，与无高血压患儿存在基线不平衡。为此，他们进行了1:1的倾向性评分匹配，成功平衡了所有基线特征。匹配后的分析清晰地揭示：高血压的发生与ACTH的起始剂量强烈相关。具体来说，高血压患儿的起始剂量（22.12 vs. 9.29 IU）、起始平均剂量（按体重计算，2.73 vs. 1.21 IU/kg）以及日均剂量（25.53 vs. 18.10 IU/d）均显著高于非高血压患儿，其中起始剂量的P值小于0.001，具有高度统计学意义。而治疗总时长和总累积剂量在两组间则无显著差别。这强有力地证明，高血压是ACTH治疗中明确的剂量依赖性不良事件，且风险主要与治疗的初始剂量高低有关。
结论与讨论
本研究通过系统的回顾性分析，在中国IESS患儿群体中澄清了ACTH治疗安全性与给药方案的具体关联。主要结论可归纳为三点：首先，ACTH治疗的不良事件总风险显示出与治疗时长和累积剂量增加相关的趋势，这与既往认知一致，强调在疗效相当的前提下应尽可能缩短疗程、降低总暴露量。其次，在本研究的入组人群（已排除活动性感染患儿）中，常见的呼吸系统不良事件并未发现与ACTH剂量参数有显著关联，其发生可能更多归因于感染暴露、个体免疫状态等其他未测量因素。最后，也是最关键的发现，高血压被确认为与ACTH剂量明确相关的不良反应，其风险尤其与初始给药剂量的高低紧密挂钩。
这一发现具有直接的临床指导意义。它提示临床医生，在启动ACTH治疗时，对初始剂量的选择需格外审慎。在追求痉挛发作早期控制的同时，采用相对较低的起始剂量，可能是平衡疗效与安全性、特别是预防高血压这一常见且潜在危险的不良反应的有效策略。这为优化中国IESS患儿的ACTH治疗方案提供了重要的本土化数据支持和循证依据。当然，研究也存在局限性，如回顾性设计固有的偏倚风险、样本量有限、缺乏长期随访数据等。未来需要更大规模的前瞻性研究，来进一步验证这些发现，并深入探索不同剂量ACTH与口服皮质激素、氨己烯酸等其他一线疗法的长期疗效与安全性差异，以最终实现IESS患儿的个体化精准治疗。
