《BMC Proceedings》：Expert opinion on treatment patterns in metastatic colorectal cancer management in Eastern Europe
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为解决转移性结直肠癌（mCRC）治疗在中东欧地区面临的临床实践差异、药物可及性不足等挑战，研究人员于2025年召集了该地区10个国家的专家召开线上会议，就mCRC的诊疗现状、影响因素及新型口服酪氨酸激酶抑制剂呋喹替尼（fruquintinib）的应用潜力进行了深入研讨。专家们强调了分子检测、多学科协作、患者教育及增加新药可及性的重要性，并认为呋喹替尼作为后线治疗具有潜力，其疗效可比肩现有三线方案，但需克服地区性报销与可及性障碍。
结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，其中约15%–30%的患者在确诊时已发展为转移性结直肠癌（metastatic CRC, mCRC），尽管生存率有所提高，mCRC仍然是一种致命的疾病。在欧洲，不同国家之间CRC的发病率和死亡率存在显著差异，这种差异可能与各地区生活方式、癌症诊断和管理实践的差异有关。尤其值得注意的是，与西欧相比，东欧国家的CRC生存率较低，这凸显了深入了解和改善该地区mCRC治疗实践的紧迫性。然而，中东欧地区在mCRC治疗中面临多重挑战，包括分子与基因谱分析的可及性、多学科协作的不足、靶向药物和新药的可获得性有限以及报销政策不完善等。为了解决这些问题，并为该地区的临床实践提供指导，一项汇集了中东欧10国专家意见的研究应运而生。
这项研究旨在通过专家会议的形式，探讨中东欧地区mCRC的治疗现状、面临的挑战以及新型治疗药物呋喹替尼在其中的定位。该研究的结果以专家意见综述的形式，发表于《BMC Proceedings》期刊。为了开展这项研究，研究人员于2025年1月21日至2月2日组织了一场虚拟会议，邀请了来自波斯尼亚和黑塞哥维那、保加利亚、克罗地亚、匈牙利、拉脱维亚、立陶宛、黑山、罗马尼亚、塞尔维亚和斯洛文尼亚这10个中东欧国家的医疗专业人士参与。研究主要通过开放式问题引导讨论，收集专家们关于mCRC当前临床实践、治疗选择的影响因素、未满足的需求以及呋喹替尼疗法地位的意见和经验，并对讨论内容进行总结与分析。
治疗模式
专家们指出，当前的临床实践遵循欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）指南，治疗组合包括手术、化疗和靶向治疗。策略涵盖了手术干预、化疗方案（如FOLFOX[亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂]和FOLFIRI[亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康]）以及靶向治疗药物（贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗）的整合。对于具有微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（microsatellite instability-high/deficient mismatch repair, MSI-H/dMMR）特征的病例，也会考虑免疫治疗方法（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合疗法）。
影响治疗选择的因素
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患者特征：mCRC的管理根据患者特异性变量进行个体化，包括肿瘤遗传学（如KRAS、NRAS、BRAF、MSI/MMR状态）、肿瘤特征（转移灶的位置和可切除性）、患者的整体健康状况、现有合并症和个人偏好。多学科团队（multidisciplinary team, MDT）和/或主治医师通常决定患者是否适合接受强化治疗。患者的分子谱分析、肿瘤侧向性、体能状态、年龄、疾病范围、对靶向药物的可及性以及对先前治疗的反应和耐受性，都是治疗决策中的关键考量因素。
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分子检测：尽管随着下一代测序（next-generation sequencing, NGS）面板的逐步推广，分子检测能力正在提高，但专家们强调了持续存在的挑战，如检测周期长、报销不一致以及液体活检可及性有限。在中东欧国家，由于诊断检测的公共报销有限以及检测申请率的可变性，个体化生物标志物检测的可及性受到阻碍。这些延迟可能会推迟治疗开始，并使靶向治疗的及时决策复杂化。
mCRC的后线治疗
在mCRC治疗的后期阶段，治疗重点转向疾病管理、症状缓解、改善生存结果和维持生活质量。治疗决策受到患者先前对治疗的反应、经历的不良反应、体能状态、现有合并症、药物的可及性以及当前指南建议的指导。对于mCRC患者，药物再挑战（drug rechallenging）需要评估先前的化疗疗效、无进展生存期（progression-free survival, PFS）、患者的功能状态以及分子遗传学（如RAS/BRAF谱）。曲氟尿苷/替吡嘧啶联合贝伐珠单抗因其更好的耐受性和更优的PFS而优于瑞戈非尼，但当认为需要改变作用机制时，瑞戈非尼仍然是一种可行的替代方案。在参与研究的国家中，mCRC的治疗决策都需要通过MDT进行，该过程也受到分子诊断结果以及国家层面的药物和检测报销政策的影响。
mCRC患者管理中未满足的治疗需求
mCRC患者的管理面临着若干挑战，例如患者障碍、治疗耐药、分子和基因谱分析、多学科协调、靶向治疗的可获得性和可及性有限以及因报销问题导致的资金问题。在许多中东欧国家，新型药物和靶向疗法（如抗HER2、抗BRAF疗法和免疫疗法）的可及性有限，且报销政策不统一。例如，在立陶宛，获得新药和靶向疗法的机会有限；在拉脱维亚，直到2025年3月，免疫疗法（用于MSI-H/dMMR肿瘤）才被纳入报销。尽管被认为是一种潜在有效的治疗选择，呋喹替尼的可及性仍然有限。此外，参与临床试验的机会有限、诊断挑战（特别是缺乏高效的分子谱分析、等待时间长以及因报销问题导致液体活检可及性有限）也是该地区面临的问题。管理mCRC患者的情绪和心理方面的问题，以及协助患者处理护理的后勤部分（如交通、医疗咨询、计算机断层扫描[computed tomography, CT]和血液检查），也构成了持续的挑战。
改善mCRC管理的途径
专家们讨论了改善患者教育、加快获得分子基因检测、实施液体活检、报销各种癌症治疗、扩大新药的可及性计划、加强数据收集以及多学科方法在管理mCRC中的重要性。专家们强调倡导更好的药物可及性、增加肿瘤学家在医疗决策中的影响力以及更高效的行政流程。协作决策至关重要，MDT内的讨论在考虑患者状况、肿瘤基因组特征、有效药物的可及性以及该地区相应的报销框架的基础上，在指导各个阶段的治疗策略方面发挥着关键作用。
评估mCRC各种治疗方案的疗效
治疗反应的评估包括临床检查、实验室测试（包括肿瘤标志物，如癌胚抗原[carcinoembryonic antigen, CEA]和碳水化合物抗原19-9[carbohydrate antigen 19-9, CA19-9]）和影像学检查（CT、磁共振成像和正电子发射断层扫描），每3-6个月进行一次，并根据患者的进展情况进行调整。决策基于临床试验结果、真实世界证据、缓解率、对总生存期的影响以及患者关于期望的讨论。真实世界数据收集尽管面临挑战，但可以增强治疗选择，并辅以患者报告的生活质量结果，尽管这并不总是标准做法。
呋喹替尼作为mCRC的潜在治疗药物
呋喹替尼是一种新型、高选择性、耐受性良好且高效的口服血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptors, VEGFRs）1、2和3的酪氨酸激酶抑制剂。美国食品药品监督管理局最近批准其用于在接受化疗、抗VEGF生物疗法、抗EGFR生物疗法（如果RAS野生型）以及曲氟尿苷/替吡嘧啶或瑞戈非尼治疗期间或之后出现疾病进展的mCRC患者。呋喹替尼通过阻断血管生成和通过减少淋巴管生成来抑制其扩散，从而抑制肿瘤增殖。它还表现出对受体酪氨酸激酶（如RET、成纤维细胞生长因子受体1[fibroblast growth factor receptor 1, FGFR-1]和c-KIT激酶）的微弱抑制作用，这些是肿瘤细胞增殖的主要介质。FRESCO和FRESCO-2临床试验为呋喹替尼在化疗难治性mCRC患者中的治疗相关性提供了临床证据。呋喹替尼的安全性与其他VEGFR抑制剂相当。瑞戈非尼和呋喹替尼都是用于后线mCRC治疗的口服VEGFR抑制剂；然而，对于经过多线治疗的mCRC患者，呋喹替尼在疗效和安全性之间显示出有希望的平衡，其PFS和总生存期与瑞戈非尼相似或更好。专家们指出，呋喹替尼可能提供比瑞戈非尼更有利的耐受性特征，特别是与瑞戈非尼常相关的皮肤毒性相比，其高血压更易管理。
专家对呋喹替尼疗法在mCRC管理中地位的看法
大多数专家缺乏使用呋喹替尼的直接经验；然而，他们根据FRESCO试验的结果认识到了其潜在疗效。所有专家都讨论了其作为mCRC后线治疗的有效性和耐受性。根据现有的关于呋喹替尼的数据，专家们认为其在PFS方面比瑞戈非尼具有更好的疗效，并与其他治疗方案相当。他们强调，可接受的毒性特征和既往治疗失败是选择呋喹替尼而非其他mCRC后线治疗的关键因素。其他因素包括体能状态、生存期的改善、口服给药的优势以及生活质量的提高。专家们强调了考虑患者状况、偏好和既往治疗效果的重要性。在所有参与国中，缺乏报销、报销延迟和限制性资助政策被一致认为是限制患者获得呋喹替尼治疗的主要障碍。东欧国家在报销政策上存在显著异质性，这延迟或阻止了许多符合条件的患者获得呋喹替尼。由于批准注册与国家层面关于报销的决策之间的时间跨度通常很长，在东欧国家持续1年或更长时间，这一系统性限制显著影响了难治性mCRC患者的预后。在目前评估呋喹替尼安全性和有效性的真实世界数据中，来自东欧地区的数据仍然稀缺。这凸显了通过强大的癌症登记和观察性研究生成特定地区真实世界证据的迫切需求，以更好地为临床实践和政策决策提供信息。此外，随着具有新作用机制的疗法和多学科团队方法在肿瘤护理中的出现，迫切需要对该地区所有参与肿瘤护理的医疗专业人员进行医学教育。
未来展望
由于其可接受的安全性以及显著的生存获益，呋喹替尼在mCRC治疗方案中早期阶段的应用前景值得考虑。此外，专家们对呋喹替尼与既定化疗方案和靶向治疗药物联合使用的潜力表现出相当大的兴趣，特别是在携带RAS突变和表现出肝转移的患者中，强调了在这一特定患者群体中采取个体化方法的必要性。专家们强调，需要开展临床试验并收集真实世界数据，以证实此类药物的使用，并深入研究治疗的最佳排序，从而强调在该领域进行额外研究的至关重要。专家们对在更早的治疗线中探索呋喹替尼及其与化疗或靶向药物的联合应用，特别是在RAS突变或肝转移为主的mCRC患者中，持乐观态度。然而，这些策略仍处于研究阶段，并且缺乏特定地区的临床试验来验证这些方法。来自东欧的大规模真实世界证据的缺乏，限制了确定最佳排序和患者选择的能力。扩大临床试验参与度和生成本地数据被认为是弥合这一证据鸿沟的关键步骤。
结论
这项研究通过专家会议，揭示了中东欧地区在mCRC治疗上面临的核心挑战与机遇。专家们一致认为，该地区在分子检测、多学科协作、靶向药物可及性和报销政策方面存在显著不足，这直接影响了治疗决策的及时性和患者的预后。尽管缺乏直接使用经验，专家们基于现有临床试验数据，认可了口服VEGFR抑制剂呋喹替尼作为mCRC后线治疗的潜力，认为其疗效与现有三线治疗相当，且可能具有更优的耐受性。然而，其临床应用的主要障碍在于地区性的报销延迟和药物可及性限制。研究结论强调，要改善中东欧地区mCRC的治疗水平，亟需采取多项措施：加快分子检测的普及与应用、推动靶向药物和新药的报销与早期可及计划、加强多学科协作、重视患者教育，并积极参与临床试验以积累地区性真实世界证据。最终，通过建立国家登记系统和结构化数据收集，可以为基于证据的决策提供支持，并推动肿瘤学领域的政策变革，从而确保像呋喹替尼这样的创新药物能够成功地整合到标准治疗中，惠及更多患者。
