EpCAM作为MARCH8的新靶点：对食管鳞状细胞癌进展的影响

《Journal of Molecular Histology》：EpCAM as a novel target of MARCH8: implications for esophageal squamous cell carcinoma progression

MARCH8通过直接相互作用调控EpCAM的稳定性，介导其泛素化降解，促进食管鳞癌（ESCC）细胞迁移和侵袭，并影响β-catenin信号通路。研究显示MARCH8与EpCAM共定位，且在ESCC组织中两者表达呈显著负相关。实验证实MARCH8通过调节EpCAM表达促进肿瘤侵袭前移和迁移，为ESCC治疗提供新靶点。

　　

摘要

新兴证据表明，膜相关RING-E3泛素连接酶MARCH8在癌症进展中起着关键作用，它通过调节与癌症相关的蛋白质的代谢来发挥作用。我们之前的研究利用RNAi结合蛋白质组学方法确定了MARCH8的潜在靶标，发现MARCH8参与了E-钙黏蛋白（E-cadherin）和β2m的蛋白酶体降解，从而促进了食管鳞状细胞癌（ESCC）的发展。此外，EpCAM也被确定为一个关键靶标，本研究旨在探讨MARCH8如何调节EpCAM的稳定性及其对肿瘤迁移的影响。共免疫沉淀（Co-IP）和Western Blotting（WB）实验表明，MARCH8直接与EpCAM相互作用，并通过泛素化和蛋白酶体降解来调节其代谢。进一步地，利用免疫荧光（IF）技术在ESCC细胞中观察到MARCH8与EpCAM的共定位。免疫组化（IHC）分析显示，ESCC组织中MARCH8与EpCAM的表达呈显著负相关（r = -0.6730，p < 0.0001）。有趣的是，EpCAM在食管组织中的表达具有组织依赖性：相邻的非恶性食管鳞状上皮中未检测到EpCAM的染色，而表层的肿瘤区域显示膜状EpCAM表达；而在更深处的侵袭前沿，肿瘤细胞的EpCAM表达显著减少或完全丧失。划痕实验结合IF和IHC分析进一步证实了迁移中的ESCC细胞中EpCAM表达的降低。过表达研究还显示，在迁移、侵袭和β-连环蛋白（β-catenin）信号传导过程中，MARCH8与EpCAM之间存在负相关关系。综上所述，这些发现将EpCAM确立为MARCH8的一个新靶标。鉴于EpCAM的丢失与肿瘤迁移表型相关，且MARCH8能促进ESCC的进展，因此MARCH8驱动的EpCAM降解可能有助于增强肿瘤细胞的迁移能力和疾病进展。