破坏 circTNC/miR-582-5p/MAPK8 轴可以缓解子痫前期中氧化应激引起的滋养层功能障碍

《Journal of Molecular Histology》：Disrupting the circTNC/miR-582-5p/MAPK8 axis alleviates oxidative stress-induced trophoblast dysfunction in preeclampsia

circTNC通过调控miR-582-5p/MAPK8信号轴促进子痫前期（PE）胎盘铁死亡和炎症，体内外实验证实circTNC上调可加重PE症状，其机制涉及DGCR8介导的miR-582-5p成熟及MAPK8抑制，敲低circTNC或补充 ferrostatin-1 可改善PE相关病理改变。

　　

摘要

子痫前期（PE）是一种严重的妊娠并发症，其特征是高血压和全身性炎症，通常由滋养层功能受损和氧化应激（OS）引起。环状RNA（circRNAs）和微RNA（miRNAs）是胎盘发育的重要调节因子，然而circRNAs、miRNA成熟过程以及它们在子痫前期中的铁死亡（ferroptosis）之间的分子机制仍不明确。本研究旨在通过调节miR-582-5p/MAPK8信号通路，阐明circTNC在促进子痫前期滋养层铁死亡和炎症中的作用。利用生物信息学、体外和体内实验方法来探讨circTNC/miR-582-5p/MAPK8通路在子痫前期中的功能意义。将HTR-8/SVneo滋养层细胞置于缺氧/再氧合（H/R）环境中以模拟铁死亡过程，并通过降低子宫灌注压力建立大鼠子痫前期模型。研究了circTNC敲低和ferrostatin-1处理的效果。通过功能性和机制性实验评估circTNC、MAPK8、miR-582-5p及DGCR8之间的相互作用。研究发现，circTNC在子痫前期胎盘中表达上调，其敲低或抑制铁死亡可缓解大鼠的子痫前期症状，减轻氧化应激和炎症，改善胎儿结局。从机制上看，circTNC通过增强DGCR8介导的miR-582-5p成熟过程来抑制MAPK8表达；miR-582-5p直接作用于MAPK8，促进滋养层铁死亡和炎症；而MAPK8过表达可恢复滋养层功能并逆转circTNC的效应。此外，circTNC与DGCR8发生物理相互作用，促进前体miR-582向成熟miR-582-5p的转化。circTNC通过增强DGCR8介导的miR-582-5p成熟过程并抑制MAPK8表达，从而促进子痫前期的铁死亡和炎症损伤。这些发现表明circTNC/miR-582-5p/MAPK8通路是子痫前期发病机制中的新型调控途径。