《Annals of Hematology》：Current evidence and strategies for bridging therapy in CD19-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy for relapsed/refractory large B-cell lymphomas
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本综述系统梳理CD19 CAR-T治疗R/R LBCL的桥接治疗（BT）策略，涵盖化疗、靶向/免疫治疗、放疗三大类，结合临床与真实世界数据，解析其对肿瘤微环境（TME）、CAR-T疗效及毒性的影响，为优化患者选择、提升生存预后提供关键依据，对临床实践具重要指导价值。
摘要
CD19导向嵌合抗原受体T细胞（CAR T-cell）疗法显著改善了复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者预后，但制备期间疾病进展仍是成功治疗的主要障碍。桥接治疗（BT）——定义为白细胞分离术与淋巴细胞清除化疗间给予的抗淋巴瘤治疗，核心目的有二：一是预防疾病进展以确保CAR-T输注资格，二是调控免疫微环境以增强CAR-T疗效或减轻毒性。本综述全面概述CAR-T背景下BT的现有策略与临床证据，系统分析化疗、靶向/免疫治疗药物、放疗等各类BT策略的疗效与安全性，汇总并对比关键临床试验与真实世界研究结果，为不同临床场景下的BT实践提供洞见。未解决问题包括双特异性抗体（BsAbs）作为BT的最佳实施、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）给药时机与疗程、既往暴露患者复用polatuzumab vedotin（Pola）的安全有效性，以及放疗方案标准化等。理性选择与应用BT策略有望改善R/R LBCL患者CAR-T治疗的临床结局。
引言
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见亚型，生物学行为侵袭性强，约三分之一患者初治无效或完全缓解（CR）后复发。近年，CD19导向CAR-T疗法成为R/R LBCL二线及以上标准治疗，客观缓解率（ORR）与完全缓解率（CRR）显著。但早期临床试验显示，约7%患者在CAR-T制备期间疾病进展或死亡，错失治疗机会；且输注前高肿瘤负荷与更低CRR、更短总生存期（OS）相关。这凸显了制备期间（桥接期）适当抗淋巴瘤治疗的必要性——即桥接治疗（BT），被视为确保治疗成功的关键措施。随着LBCL患者CAR-T前BT研究增多，可用策略显著扩展，亟需系统梳理现有方法与临床实践。本综述旨在阐明BT基本概念、概述多样策略、分析关键试验与真实世界应用，识别未来研究重点，优化桥接策略选择以改善患者结局。
BT的定义与目的
BT定义为CAR-T制备期间（白细胞分离术后至淋巴细胞清除化疗前）给予的抗淋巴瘤治疗，需与“holding therapy”（生产槽位分配至白细胞分离术期间的预处理）区分。BT时长由CAR-T制备周期决定，不同产品略有差异。其核心目标是维持疾病稳定、降低肿瘤负荷，避免快速进展导致无法输注；此外，BT可调控免疫微环境，潜在减轻CAR-T相关毒性（如细胞因子释放综合征CRS、神经毒性ICANS）并增强后续疗效。证据表明，高肿瘤负荷通过多机制削弱CAR-T疗效：促进IL-1、IL-6、粒细胞集落刺激因子释放以抑制全身T细胞免疫应答，同时塑造更具免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）——如髓系来源抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）增多，损害CAR-T功能。降低肿瘤负荷或可增强CAR-T疗效、改善预后：Lyu等报道，高肿瘤负荷患者经有效减瘤化疗后，CAR-T短期ORR与长期OS可媲美低负荷者；ZUMA-1研究安全性扩展队列5分析显示，基线低肿瘤负荷患者缓解持续时间更长（25.8个月 vs 高负荷11.1个月）。TME亦是CD19 CAR-T疗效关键决定因素：Locke等发现，axi-cel治疗前低CD19表达、高基质免疫抑制指数（SII）基因特征与更差无事件生存期（EFS）相关，而B细胞基因特征与更好EFS相关；Hirayama等则证实，预处理TME通过转录组、免疫细胞密度、组织学特征、空间分布等多维度影响CAR-T效果——如CR患者CD4+T细胞密度更高，免疫细胞浸润区域比例更低，低细胞/纤维化区域比例更高。此外，BT后达CR/部分缓解（PR）的患者，CAR-T输注后缓解率更高、无进展生存期（PFS）与OS更长：Roddie等研究中，BT应答者（CR/PR）疾病进展或死亡风险较无应答者（SD/PD）低42%，1年PFS（50.1% vs 29.7%，P=0.001）与OS（63.2% vs 45.9%，P=0.001）显著更优；澳大利亚tisagenlecleucel研究显示，无应答者进展风险近乎应答者两倍。“BT应答”或可成为后续CAR-T疗效与长期生存的预后指标。
BT策略
BT策略大致分为三类：（1）化疗；（2）靶向/免疫治疗药物；（3）放疗。表1总结了不同BT策略。因肿瘤生物学特征与患者个体差异，BT选择异质性显著，关键考量包括疾病亚型、既往治疗反应与残留毒性、拟用BT的预期疗效安全性及对TME的影响，以及当前肿瘤负荷与关键器官受累情况。理想BT需满足：维持疾病控制以保障CAR-T资格；避免严重并发症（如感染、出血、器官失代偿）延迟输注。
桥接化疗
含或不含靶向药物的化疗仍是最常用桥接方案。美国淋巴瘤CAR-T联盟数据显示，54%需BT患者接受化疗；常用经典铂类方案如R-DHAP（利妥昔单抗+地塞米松+大剂量阿糖胞苷+顺铂）、R-ICE（利妥昔单抗+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）、R-GDP（利妥昔单抗+吉西他滨+地塞米松+顺铂），多用于一线R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）失败患者——此类人群ORR仅30%-50%，且铂类方案血液学与器官毒性显著，需密切监测。苯达莫司汀作为化疗药物亦被研究，但其使用时序显著影响结局：因具长效淋巴毒性，白细胞分离术前（尤其作为holding therapy）使用或与CAR-T后更差结局相关；而白细胞分离术后作为BT使用则安全可行。欧洲多中心研究（7家中心）显示，白细胞分离术前暴露于苯达莫司汀的患者，ORR（53% vs 72%，P<0.01）、PFS（3.1个月 vs 6.2个月，P=0.04）、OS（10.3个月 vs 23.5个月，P=0.01）均显著劣于未暴露组；进一步分析表明，白细胞分离术前洗脱期<9个月者ORR、PFS、OS更低。但Iacoboni等针对已行白细胞分离术患者的研究显示，含与不含苯达莫司汀BT组的CRR无显著差异（P>0.05），≥3级CRS与ICANS发生率亦无增加（P>0.05），CAR-T峰值扩增与达峰时间亦相似（P>0.05）。此外，苯达莫司汀可影响TME：长期苯达莫司汀-利妥昔单抗治疗可通过激活cGAS-STING信号轴诱导弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞焦亡，促进炎症介质分泌与MHC分子表达，塑造更具免疫活性的“热”TME，刺激内源性免疫并产生抗肿瘤活性。原发性或继发性中枢神经系统（CNS）受累患者预后差，CAR-T为其提供改善可能，但BT选择需考虑药物血脑屏障穿透性——目前无针对CNS受累的BT专用研究，实践多借鉴CNS淋巴瘤系统治疗策略，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）基础方案证据最充分。Shumilov等队列中，80%（12/15）CNS疾病患者接受BT，42%（5/12）采用含MTX系统方案。
靶向/免疫治疗药物桥接
利妥昔单抗
利妥昔单抗（CD20单抗）可单药或联合化疗/其他靶向药。JULIET试验中54%桥接方案含利妥昔单抗；TRANSFORM试验中63%患者接受利妥昔单抗基础化疗（如R-DHAP、R-ICE、R-GDP）；axi-cel与tisa-cel接受者回顾分析显示69%桥接方案含利妥昔单抗。但选择利妥昔单抗需谨慎：既往暴露可能通过CD20表达下调（转录/转录后调控、抗原内化、克隆选择）导致耐药，且存在输注反应、乙肝病毒再激活、感染风险增加等限制。
双特异性抗体
LBCL治疗中双特异性抗体（BsAbs）主要靶向CD20/CD3（如mosunetuzumab、epcoritamab、glofitamab）。作为BT时需评估：BsAb与CAR-T均依赖T细胞资源——BsAb通过CD3招募激活内源性多克隆T细胞，可能减少白细胞分离可用T细胞数量与功能，损害CAR-T制备；且部分研究提示BsAb或诱导免疫耗竭，削弱CAR-T增殖与抗肿瘤活性——Philipp等体外研究显示，持续28天暴露于BsAb可导致T细胞功能渐进性丧失。但初步临床证据表明，既往BsAb暴露（包括作为BT）似不显著削弱后续CAR-T疗效：DESCAR-T注册研究回顾分析显示，BsAb治疗后进展患者接受CAR-T仍获92.9% ORR与50.0% CRR；德国多中心研究（6家中心，40例患者）中，20例以glofitamab为BT，CAR-T输注后首次评估时59.1%（13例）达CR、27.3%（6例）达PR，ORR 86.4%。不过这些结果需更长生存随访验证，且需考量BsAb潜在毒性（CRS、血液学毒性、感染）可能延迟CAR-T输注。鉴于BsAb对CAR-T的影响，其暴露与白细胞分离术或CAR-T输注的间隔时间值得关注：Philipp等报道，BsAb治疗后引入无治疗间隔可“ rejuvenate”T细胞，恢复功能与转录谱；Crochet等评估50天白细胞分离术前洗脱期，发现短于与长于该间隔组的CAR-T疗效（ORR、CRR）、生存（PFS、OS）无显著差异，可能因BsAb半衰期较短（10-20天），但仍需更多研究明确最佳洗脱时长。
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）是有前景的BT选择，临床前与临床证据支持其与CAR-T协同：增强CAR-T扩增与抗肿瘤 efficacy，同时减轻治疗相关毒性。现有BTKi联合CAR-T的临床证据中，伊布替尼（ibrutinib）、泽布替尼（zanubrutinib）数据相对丰富，奥布替尼（orelabrutinib）、阿卡替尼（acalabrutinib）研究有限。Fraietta等显示，伊布替尼增强CAR-T扩增、降低T细胞程序性死亡受体1（PD-1）表达，二者均与临床反应正相关；Gauthier等发现，慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者伊布替尼进展/无效后，CAR-T联合伊布替尼仍可获益——与未联合者相比，CRS严重程度降低，基于IGH测序的最小残留病（MRD）阴性率更高；TARMAC II期试验（套细胞淋巴瘤MCL，n=20）进一步证实，无论既往BTKi暴露或高危临床/分子特征，BTKi联合CAR-T仍有效——输注后4个月ORR与CRR均达80%，更长伊布替尼暴露与更强扩增（更高峰值、更大AUC）相关。近期研究提示泽布替尼联合替雷利珠单抗（tislelizumab）或可增强CAR-T疗效，2年PFS与OS率分别为68%、76%；Wang等报道CAR-T联合泽布替尼患者全部达CR，输注后3个月ORR 100%；Xu等回顾研究中，17例泽布替尼联合CAR-T患者ORR 88.2%、CRR 70.5%。开放标签I/II期试验（NCT04257578）中，阿卡替尼在桥接期、细胞治疗期及axi-cel输注后持续给药，输注后30天ORR 93%、CRR 71%。Luo等体内外实验表明，伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼通过抑制CAR构建物与T细胞受体（TCR）的CD3-ζ磷酸化，下调T细胞活化信号通路基因，减轻CAR-T耗竭；同时降低IL-6、TNF-α产生，潜在减轻CRS。BTKi与CAR-T整合的最佳时机备受关注，核心问题包括何时启动BTKi、输注后是否立即给药、维持疗程多久——现有探索证据主要来自CLL与MCL研究，尚无统一共识：Fraietta等CLL患者CAR-T前至少接受5周期伊布替尼；Gauthier等CLL患者白细胞分离术前至少2周启动每日伊布替尼，持续至CAR-T输注后至少3个月（毒性时可减量）；TARMAC试验MCL患者白细胞分离术前至少7天用伊布替尼，CAR-T输注后6个月达CR且外周血MRD<10-5（流式）者停药；Shen等LBCL患者自白细胞分离术开始每日泽布替尼，至CAR-T输注后28天，缓解者继续用药3个月。
Polatuzumab vedotin
Polatuzumab vedotin（Pola，CD79b靶向抗体偶联药物）纳入桥接方案或是传统铂类的合理替代。新兴数据显示，含Pola桥接可在CAR-T输注前实现满意疾病控制，且与良好生存结局相关。德国多中心回顾分析（26家机构）中，41例（51.2%）Pola基础BT患者治疗启动后1年OS率58.5%；德国淋巴瘤联盟/德国干细胞移植注册研究（GLA/DRST，n=356）证实，Pola桥接组ORR（34%）显著高于总体桥接应答率（22%）；英国真实世界研究显示，利妥昔单抗-苯达莫司汀-Pola作为BT时ORR达42%；值得注意的是，Pola+利妥昔单抗无化疗组合在不耐受细胞毒化疗患者中ORR 40%。Roddie等提出，Pola显著疗效部分归因于既往无CD79b靶向治疗暴露，减少预存耐药可能。但随着Pola一线应用证据增加，复用作为BT（尤其既往暴露者）的疗效成疑——机制研究揭示Pola耐药因素包括CD79b表达降低、多药耐药蛋白表达增加、凋亡调控通路改变，凸显既往暴露患者复用挑战。尽管Pola再挑战（尤其作为BT）的安全有效性临床数据有限，但初步探索研究显示，在获得性耐药DLBCL模型中，Pola仍保留抗肿瘤活性。
CD19靶向治疗
抗CD19药物（如tafasitamab (TAFA)、loncastuximab tesirine (Lonca)）作为CD19 CAR-T前BT的适用性仍不确定，需澄清：①既往抗CD19暴露是否影响后续CD19抗原表达——L-MIND II期小样本探索分析（免疫组化、全外显子测序、RNA测序）显示，TAFA治疗后CD19表达稳定，未发现基因组改变；②基线CD19表达密度与后续CAR-T疗效的关系——部分研究提示低CD19表面密度与治疗后进展相关，但JULIET、ZUMA-2试验显示，确认CD19表达与低/ undetectable表达者的ORR无显著差异；③虽建议CAR-T前（尤其既往抗CD19治疗者）评估CD19表达，但目前无标准化检测方法或阈值。
Tafasitamab
TAFA是人源化抗CD19单抗。目前无明确临床证据支持其作为桥接剂。Sakemura等临床前研究显示，CD19+细胞系体外暴露于TAFA（去除未结合抗体后）不损害CAR-T细胞毒性；小鼠模型中，TAFA预处理与更低CRS发生率/严重程度、增强抗肿瘤 efficacy及更长OS相关。部分临床观察提示，既往TAFA暴露不排除后续CD19 CAR-T疗效，仍可能带来生存获益。TAFA能否安全有效纳入桥接方案仍需前瞻性研究验证。
Loncastuximab tesirine
Loncastuximab tesirine（Lonca，CD19靶向抗体偶联药物）已获FDA批准用于≥2线系统治疗后R/R LBCL。新兴证据提示，既往Lonca暴露似不影响后续CD19 CAR-T疗效：14例Lonca治疗后患者CAR-T后ORR 50%；CIBMTR注册研究中，16例以Lonca为BT或CAR-T前最后一线治疗者，CAR-T后CRR 44%、PR 19%，1年OS 33%、PFS 28%。CD19 CAR-T在Lonca暴露后仍具活性的可能解释是表位差异：多数CAR-T识别FMC63表位，而Lonca靶向RB4表位。安全性方面，Thapa等研究显示，Lonca暴露不改变CAR-T预期安全性，毒性主要为1-2级CRS与ICANS，与既往CD19 CAR-T数据一致。为评估Lonca联合利妥昔单抗作为桥接方案的安全有效性，一项II期研究（NCT06788964）已启动，结果值得期待。但Lonca给药最佳时机、CAR-T输注前是否需要洗脱期等问题仍未解决，需进一步研究。
来那度胺
来那度胺（LEN，免疫调节剂）体外与体内模型均显示可增强CAR-T功能，为其作为桥接提供依据：一方面，LEN极化CD8+CAR-T向早期分化阶段与Th1表型，显著减少耗竭并促进扩增；另一方面，LEN重塑TME以增强CAR-T肿瘤浸润——DLBCL小鼠模型证实，LEN联合CAR-T较单药显著减瘤并延长生存。
其他药物
其他小分子靶向药与CAR-T协同机制的探索为BT提供新视角：EZH2抑制剂可重新激活B细胞淋巴瘤与T淋巴细胞间的免疫突触功能，增强肿瘤对T细胞免疫治疗敏感性——EZH2抑制增强杀伤活性并预防T细胞耗竭；BCL-2抑制被证实可增强CAR-T溶细胞活性，这些机制需在临床队列中进一步阐明验证。糖皮质激素作为BT的优势在于快速减瘤、免疫调节及相对较低毒性——淋巴瘤中，糖皮质激素通过糖皮质激素受体作用于B细胞受体（BCR）信号通路关键靶点，抑制致癌BCR信号转导，故单一糖皮质激素方案或为潜在桥接选择：Pinnix等研究中9%（4/45）BT患者接受大剂量糖皮质激素单药；ZUMA-7关键试验中，糖皮质激素是唯一允许的BT，36%（65/180）患者接受类固醇桥接。
桥接放疗
放疗与系统化疗/靶向/免疫治疗不同，通过电离辐射选择性损伤癌细胞，作为局部治疗，在化疗耐药且无既往放疗的患者中可获得高应答率。
有效性
回顾性研究显示，桥接放疗（BRT）较系统BT或具更优生存结局：英国12家机构多中心研究表明，即使晚期高危（LDH升高、IPI≥3）患者，BRT仍安全有效，CAR-T脱落率低——BRT组、联合模式组、系统BT组1年PFS分别为56%、47%、43%，对应OS为62%、51%、54%；另一研究显示，含与不含化疗的BRT较单纯化疗桥接更优——30天ORR 82.8% vs 45.2%（P=0.0025），1年PFS 46.9% vs 22.6%（P=0.0356），尤其大肿块患者获益显著——6个月PFS 50.8% vs 16.7%（P=0.0369），1年OS 56.3% vs 33.3%（P=0.0236）；MD安德森研究显示，BRT较系统BT ORR（100% vs 67%）、CRR（82% vs 38%）、1年PFS（44% vs 25%）均更优。BRT增强CAR-T疗效的机制可能是多因素的：首先，放疗通过局部减瘤直接控制疾病；其次，远隔效应（abscopal effects）与TME调控亦有贡献——Kostopoulos等小鼠模型显示，放疗联合CAR-T不仅在照射灶产生相加生长抑制，还显著增强非照射灶抗肿瘤活性，且低剂量分割方案（4 Gy×2次）诱导远隔效应尤为有效；Chen等提出“启动-放大-强化”三阶段机制框架，阐释放疗如何促进持久系统肿瘤控制。在TME层面，放疗可促进免疫原性细胞死亡、激活cGAS-STING通路、上调趋化因子与黏附分子，将免疫抑制性TME转化为免疫许可性，增强CAR-T归巢、浸润与效应功能。但放疗也可能上调PD-L1表达、增加Tregs与MDSCs浸润，提示其对TME的影响兼具免疫刺激与抑制作用。
安全性
BRT总体耐受良好，多数放疗相关毒性≤2级。意大利多中心研究（n=148）显示，BRT脱落率仅3.2%，低于化疗桥接（10.2%）与无桥接（21.2%）；二次分析表明，BRT患者≥3级CRS事件显著少于非BRT组。
桥接放疗的技术考量
照射野设计
覆盖所有活跃淋巴瘤灶的“全面野”似较“局部野”更有效——Pinnix等与Manzar等观察到全面放疗1年PFS（50% vs 28%）、OS（67% vs 34%）更优。梅奥诊所推荐个体化策略：局限性疾病（<5个淋巴结灶）用全面野，弥漫性疾病（≥5个灶）用局部野；PET引导计划为标准，GTV包括PET阳性病灶，CTV外放0-1 cm，PTV按机构方案外放0.5-1 cm。
放疗剂量与分割
目前各研究与治疗中心在放疗剂量、分割选择上差异显著，尚无最佳BRT方案共识。表2总结了主要研究的BRT方案——总体而言，BRT在CAR-T背景下显示出良好的安全性与临床应用潜力，其最佳应用仍需前瞻性研究明确。
关键临床试验中的BT
不同CAR-T产品的关键临床试验中BT策略各异（表3）：axi-cel的ZUMA-1试验不允许系统化疗作为BT，而ZUMA-7试验允许糖皮质激素单药BT（36%患者接受）；tisa-cel的JULIET试验中92%患者接受BT，方案包括利妥昔单抗（54%）、吉西他滨（40%）、依托泊苷（26%）、地塞米松（25%）、顺铂（19%）、阿糖胞苷（19%）、伊布替尼（9%）、LEN（7%）；lisocabtagene maraleucel的TRANSCEND试验59%患者、TRANSFORM试验63%患者接受BT，多数仅1周期；relmacabtagene autoleucel（relma-cel）的RELIANCE研究中44.2%（26/59）患者接受BT。
真实世界研究中的BT
真实世界数据显示BT使用率显
