《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Evolving Therapeutic Strategies in ANCA-Associated Vasculitis: Current Standards and Emerging Targets for GPA and MPA
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本文综述了抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）中肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）的免疫治疗进展。文章系统梳理了基于EULAR/ACR/KDIGO指南的现行标准疗法（强调糖皮质激素减量和利妥昔单抗/环磷酰胺的应用），并聚焦于新型靶向药物（如C5a受体拮抗剂、靶向B/浆细胞、补体、T细胞共刺激及细胞因子网络的药物）的机制与临床前景，旨在推动治疗从广谱免疫抑制向精准、低毒的靶向免疫治疗转变。
引言：理解ANCA相关性血管炎
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一组以寡免疫性坏死性小血管炎为特征的罕见自身免疫病，主要包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。本文重点讨论在临床和发病机制上更具相似性的GPA与MPA。GPA通常与靶向蛋白酶3（PR3）的ANCA（c-ANCA模式）相关，临床常见肉芽肿性炎症和耳、鼻、喉（ENT）受累；而MPA则更多与靶向髓过氧化物酶（MPO）的ANCA（p-ANCA模式）相关，更常表现为严重的肾脏疾病和无肉芽肿的坏死性血管炎。尽管治疗手段的进步（如糖皮质激素、环磷酰胺，尤其是利妥昔单抗的应用）已极大改善了预后，但疾病复发、治疗相关毒性及难治性表现仍是持续存在的临床挑战。
当前治疗策略：从诱导到维持
国际指南（EULAR、ACR/VF、KDIGO）为AAV管理提供了框架，主要包括旨在快速控制炎症的诱导治疗和旨在长期维持缓解的维持治疗两个阶段。
对于危及生命或器官的疾病，标准的诱导治疗方案是GC联合RTX或CYC。目前趋势是强调GC最小化，并对GC毒性高风险患者选择性使用avacopan。在免疫抑制剂选择上，EULAR和ACR/VF因疗效相当、毒性更低且在复发疾病中维持缓解的能力更优，更倾向于RTX而非CYC。而KDIGO则建议，对于估算肾小球滤过率（eGFR）显著降低或快速下降的患者，CYC是首选药物，并支持在特定病例中联合使用RTX和CYC。
血浆置换（PLEX）的角色仍有争议。EULAR建议将其用于严重肾病（血清肌酐>3.4 mg/dL [>300 μmol/L]）的特定病例；ACR/VF不推荐常规使用，仅用于对初始治疗无反应的危重患者；KDIGO的立场更为宽松，对肌酐>3.4 mg/dL、快速进展性肾衰竭或需要透析的患者，以及伴有低氧血症的弥漫性肺泡出血（DAH）患者，可考虑使用。
补体系统，特别是C5a，在AAV发病机制中扮演关键角色。C5a受体拮抗剂avacopan作为一种新型疗法，在关键III期试验（ADVOCATE）中显示出不劣于GC序贯减量方案在26周时的缓解率，且在52周时持续缓解率更优，同时显著减少了累积GC暴露和GC相关毒性（如感染）。avacopan还显示出有临床意义的肾脏获益，对基线eGFR严重降低的患者益处最大。真实世界证据进一步支持其在需要透析的快速进展性肾小球肾炎和AAV相关肺出血中的应用。
对于非器官威胁性疾病，RTX仍是首选，甲氨蝶呤（MTX）或霉酚酸酯（MMF）可作为替代，但这些药物与较高的复发风险相关。
一旦达到缓解，治疗重点即转向维持治疗以防止复发。无论使用何种诱导方案，RTX已成为维持缓解的标准治疗，因为其他药物如硫唑嘌呤（AZA）、MMF或MTX（用于eGFR>60 mL/min/1.73 m2的患者）复发风险更高。维持治疗的持续时间在指南中从至少18个月到长达4年不等，应根据患者的个体复发风险进行个体化调整。
持续存在的挑战
尽管治疗取得重大进展，AAV的管理仍面临诸多争议与挑战，主要集中在治疗相关毒性、复发风险以及难治性表现。
治疗相关毒性是影响患者预后的关键因素。高剂量、长疗程的GC与糖尿病、骨质疏松、严重感染等多种并发症相关。近年来，减少GC用量的策略（如PEXIVAS和LoVAS试验中的方案）已被证明在主要终点（终末期肾病或死亡）上非劣于标准方案，并能将严重感染风险降低高达30%。联合avacopan的减量GC方案也证实有效。
CYC治疗与恶性肿瘤（特别是膀胱癌、非黑色素瘤皮肤癌）、骨髓抑制、出血性膀胱炎、性腺功能衰竭等风险相关。累积剂量是风险关键，静脉给药、使用美司钠（mesna）以及将累积剂量控制在36克以下有助于降低毒性。
RTX虽降低了CYC相关毒性，但也有其特定问题，包括输液反应、低丙种球蛋白血症（约40-60%患者发生，与严重感染风险相关）、迟发性中性粒细胞减少症（LON，发生率12-23%）以及感染风险增加（诱导期高于维持期）。此外，RTX的长期B细胞耗竭作用对疫苗接种（应在RTX治疗前进行）和妊娠（如需在妊娠期使用，需个体化评估风险获益）提出了特殊考量。
复发风险是AAV作为一种复燃-缓解疾病的固有特征。即使在有效的诱导治疗后，复发仍很常见。关键试验的长期随访数据显示了显著的复发率。MAINRITSAN系列试验证实，固定间隔的RTX维持治疗在预防复发上优于AZA，但延长治疗（如MAINRITSAN 3试验中额外18个月）虽能进一步降低复发，仍不能完全阻止晚期严重复发。RITAZAREM试验也显示，即使进行为期2年的RTX维持治疗，停药后复发风险仍会逐渐增加。高复发风险的特征包括：GPA、PR3-ANCA阳性、ENT和肺部表现、年轻、既往复发史、治疗期间ANCA持续阳性或滴度升高，以及RTX停药后ANCA转阳。相反，低复发风险特征则包括MPA、MPO-ANCA阳性、起病时严重肾脏受累、高龄以及持续ANCA阴性（尤其是在RTX治疗后长期B细胞耗竭的患者）。
某些疾病表现对标准治疗耐药，尤其是GPA的肉芽肿性炎症，常累及上呼吸道、肺、眼眶等部位，治疗反应较差。
新兴靶点与未来方向
对AAV免疫发病机制认识的深入推动了多种基于机制的新型疗法的开发，旨在实现更精准的免疫干预。
B细胞和浆细胞靶向治疗超越了RTX。这包括靶向CD38（如达雷妥尤单抗，可用于浆细胞）、靶向CD19（更广泛耗竭B细胞谱系）、蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米，靶向浆细胞）以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，这些策略旨在更彻底地清除自身反应性B细胞和抗体产生细胞。
补体通路抑制是另一个重要方向。除了已获批的C5a受体拮抗剂avacopan，靶向上游补体成分（如C5a本身、替代通路）的抑制剂也在研究中，可能提供更早或更广泛的炎症阻断。
靶向T细胞共刺激和细胞因子网络。例如，T细胞共刺激抑制剂阿巴西普（abatacep）、靶向白细胞介素-6（IL-6）信号通路（如托珠单抗）以及Janus激酶（JAK）抑制剂，旨在调节适应性免疫应答和炎症细胞因子风暴，这些通路在AAV的发病中也有重要作用。
总之，AAV的治疗领域正在经历从非特异性广谱免疫抑制向针对特定免疫通路、旨在实现持久深度缓解同时最大限度减少长期毒性的精准免疫治疗的深刻转变。未来的管理需要整合新型靶向药物、个体化的风险分层以及更好的生物标志物来指导治疗决策和停药时机。
