《Clinical Rheumatology》：Home-based respiratory-gated transcutaneous auricular vagus nerve stimulation for rheumatoid arthritis—a feasibility study
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为解决类风湿关节炎(RA)患者疼痛与炎症管理的难题，研究人员评估了居家、呼吸门控(与呼气相同步)的经皮耳迷走神经刺激(RG taVNS)未来开展临床试验的可行性。这项单臂可行性研究结果显示，该干预方案具有高依从性、良好的可用性/可接受性，且安全性良好，观察到了疼痛、心理困扰及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等指标的改善，为开展大规模、有充足效能的随机对照试验提供了依据。
类风湿关节炎(RA)是一种令人困扰的慢性自身免疫性疾病，它侵蚀关节，引发持续的疼痛、红肿，并可能造成不可逆的关节损害，严重影响患者的生活质量。传统的药物治疗虽然有效，但长期使用可能伴随副作用，患者对非药物治疗的需求日益增长。其中，迷走神经刺激(VNS)作为一种调节神经免疫回路的方法，展现出调控炎症和缓解疼痛的潜力。特别是经皮耳迷走神经刺激(taVNS)，通过外耳道对迷走神经耳支进行无创刺激，被认为是一种便捷且有前景的非药物干预手段。更有趣的是，研究发现，在呼吸的呼气相进行这种刺激（即呼吸门控，RG），可以增强其对脑干疼痛调节中枢的激活效果，可能带来更好的镇痛效益。然而，一个关键问题横亘在临床转化之前：以往这种需要复杂设备和同步监测的呼吸门控taVNS只能在实验室环境中进行，它能否“飞入寻常百姓家”，让患者安全、方便地在家中使用，并维持良好的治疗依从性？这个问题的答案，是决定其能否从研究走向广泛应用的关键一步。为了回答这个充满现实意义的问题，一个研究团队开展了探索，并将研究成果发表在了《Clinical Rheumatology》期刊上。
为了评估居家RG taVNS治疗RA的未来临床试验是否可行，研究人员开展了一项开放标签、单臂、重复测量的可行性研究。他们招募了12名患有活动性RA的参与者。研究为期两周，参与者先在医院接受两次指导性的RG taVNS治疗，随后在家独立完成12次每日一次的治疗。研究团队开发了一套便携式原型系统，包含一个商业taVNS设备、一个定制的耳部电极（靶向耳甲艇区域）、指尖脉搏传感器、呼吸传感带以及一个运行定制移动应用的三星平板电脑。该应用能够根据呼吸数据，在呼气开始时自动触发taVNS（30Hz频率，1ms脉宽，1秒时长），刺激强度由参与者在1-5mA范围内自行调整至感觉强烈但不适的程度。研究的主要评估指标（可行性结局）聚焦于招募率、干预依从性、可用性与可接受性问卷以及不良事件。此外，还通过问卷调查、定量感觉测试和血液样本分析，评估了疼痛、心理困扰、功能障碍和关键炎症生物标志物（如C反应蛋白[CRP]、肿瘤坏死因子-α[TNF-α]）在干预前后的变化。
研究结果
参与者特征：12名参与者（平均年龄62岁，10名女性）入组，其中11人完成了研究，1人因感觉每日20分钟治疗时间过长而在中途退出。
可行性指标
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招募：在2024年8月至2025年2月期间，共筛查24人，20人符合条件（83%），最终12人成功入组（占符合条件者的60%），达到了预设的可行性标准（>60%）。
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依从性：参与者在家完成了90%的预定治疗次数（130/144次），远超75%的预设成功标准，显示出极高的治疗坚持度。
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可用性与可接受性：设备可用性平均评分高达9分（满分10分）。基于理论框架的干预可接受性问卷平均得分为66%（总体可接受性为87%），达到了60%的预设标准。技术问题（如登录PIN码忘记、电极线损坏等）较少且都得到快速解决。
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不良事件：6名参与者报告了14例治疗中出现的不良事件(TEAE)，但无一例为严重事件（3级或以上）。其中仅2例被认为与干预可能相关：一例耳部皮疹在停用酒精擦拭巾后消失；另一例眩晕自行缓解。这表明居家RG taVNS具有良好的安全性。
干预前后的结果变化：尽管本研究为单臂设计，不足以确定疗效的因果关系，但观察到了从干预前到干预后（第15天）的趋势性积极变化。效应量分析显示：
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疼痛与心理：疼痛干扰、握力疼痛强度和心理困扰(通过DASS-21量表评估)的减少呈现出大效应量。静息痛在干预中期（第8天）的减少呈现中等效应量。
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炎症生物标志物：血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平在干预中期呈现出中等效应量的降低。其他细胞因子（IL-1β, IL-10, IL-17A）和C反应蛋白(CRP)的变化很小。
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身体功能：健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)和压力痛阈值(PPT)的变化效应量较小。
讨论与结论
本研究首次评估了居家呼吸门控经皮耳迷走神经刺激(RG taVNS)的可行性。研究团队得出结论：在类风湿关节炎患者中，未来开展一项有充足效能的随机对照试验来评估居家RG taVNS是可行且安全的。可行性结果令人鼓舞，表现为可接受的招募率、高依从性、优秀的可用性评分以及良好的安全性（仅报告少量轻微的治疗相关不良事件）。这些数据为设计和实施更大规模的对照试验铺平了道路。
尽管单臂设计限制了因果推断，但观察到的疼痛、心理困扰以及关键促炎细胞因子TNF-α的改善趋势，与RG taVNS通过激活迷走神经，进而调节下行疼痛抑制通路和“胆碱能抗炎通路”的理论机制是相符的。这提示RG taVNS可能通过神经免疫调节发挥对RA症状的潜在改善作用。研究也指出了未来可改进的方向，例如优化电极设计以提高耐用性，以及考虑将干预周期延长至2周以上，以更充分地评估其效果。
总之，这项研究成功地将一种在实验室中显示出潜力的精准神经调节技术，转化为一个患者可在家安全、方便使用的治疗方案，并验证了其实际应用的可行性。它标志着在开发针对慢性炎症性疾病（如RA）的新型、无创、居家神经调节疗法方面，迈出了坚实而关键的一步，为后续的疗效验证和临床转化奠定了重要基础。
