靶向WTAP基因可通过抑制ERK信号通路，使肝细胞癌对索拉非尼（sorafenib）产生敏感性

《Journal of Zhejiang University-SCIENCE B》：Targeting WTAP sensitizes hepatocellular carcinoma to sorafenib by inhibiting the ERK signaling pathway

肝癌靶向药物索拉非尼耐药机制研究中发现WTAP蛋白通过激活ERK通路促进耐药，联合WTAP靶向治疗可显著抑制肿瘤进展并提高生存率。

　　

摘要

由于诊断时常出现延迟，肝细胞癌（HCC）通常需要靶向治疗和免疫治疗。索拉非尼（Sorafenib）是首个用于治疗HCC的靶向药物，在临床上表现出显著的治疗效果。然而，其临床应用受到药物耐药性和相关机制理解不足的限制。与肿瘤进展相关的Wilms’肿瘤1相关蛋白（WTAP）在索拉非尼耐药性中的作用尚未明确。本研究通过整合分析The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据集和空间转录组谱型，系统地研究了HCC中WTAP的表达模式。为了阐明WTAP介导的HCC索拉非尼耐药性的潜在机制，采用了多种方法，包括基因集富集分析（GSEA）、“oncoPredict”软件包的体外实验预测、分子对接模拟以及Western blot验证。为了进一步探讨WTAP在药物耐药性中的作用，还使用了尾静脉注射（HTVi）小鼠模型和免疫组化技术。研究发现HCC组织中WTAP显著上调，这与肿瘤进展和不良临床结果密切相关。WTAP的敲低使HCC细胞在体外对索拉非尼更加敏感。GSEA、分子对接分析和Western blot分析表明，WTAP可激活细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，这是化学耐药性机制中的关键环节。在HTVi HCC模型中，WTAP敲低与索拉非尼联合使用显著抑制了肿瘤进展并提高了生存率。这些发现表明WTAP在HCC中正向调控ERK通路，从而促进索拉非尼的耐药性；因此，靶向WTAP可能成为增强HCC对索拉非尼反应性的新策略。