《Virchows Archiv》：Interobserver variability in the recognition of urothelial carcinoma subtypes: a survey
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尽管WHO和ISUP指南强调泌尿道上皮癌(UC)亚型的识别和报告具有重要的预后和治疗意义，但在日常病理诊断实践中，亚型判读的观察者间变异性问题依然突出，诊断“灰色地带”广泛存在。为此，研究人员开展了一项基于网络图像的横断面调查，旨在系统性评估病理医师对UC亚型的诊断一致性。研究结果显示，在包含39个病例的图库评估中，总体与专家共识标准的一致性率仅为65%。其中，微乳头状UC、淋巴上皮瘤样UC和透明细胞（富含糖原）UC的诊断一致性较高，而伴有滋养层分化的UC、巢状UC和伴腺体分化的UC则诊断一致率最低。形态学重叠的亚型（如腺体、鳞状和大巢状模式）是诊断分歧的高发区。本研究揭示了UC亚型识别中显著的观察者间变异性，尤其对于罕见或形态重叠的亚型，强调了统一诊断标准、加强教育以提高诊断一致性和标准化的迫切需求。
泌尿道上皮癌（Urothelial carcinoma, UC）是膀胱最常见的恶性肿瘤。然而，它并非一个单一的实体，而是由多种具有不同形态学特征、生物学行为和临床意义的亚型组成的一个异质性家族。从预后不佳、对常规治疗抵抗的微乳头状癌，到罕见且难以识别的滋养层分化型，识别这些亚型对患者的个体化治疗和管理决策至关重要。因此，世界卫生组织和国际泌尿生殖病理学会等权威机构都明确建议，即使在肿瘤中仅占少数成分，也应报告UC亚型。然而，在显微镜下的现实世界，这条建议的执行情况如何？面对形态各异、有时彼此酷似的癌细胞排列，不同的病理医生是否能“英雄所见略同”？诊断的一致性是高是低，又是什么因素在左右着诊断的结果？这些问题关系到临床医生获取的诊断信息是否可靠，进而可能影响患者的治疗走向。为了描绘这张现实图景，一项旨在评估病理医师对UC亚型识别一致性的横断面调查就此展开。
这项发表在《Virchows Archiv》上的研究，并未在实验室中操作细胞或小鼠，而是将目光投向了病理诊断实践的核心——病理医师的诊断行为本身。研究者们设计了一份包含46个项目的网络问卷，对病理医师的认知、诊断解读和报告实践进行了评估。研究的核心是39个基于组织病理图像的诊断问题，这些图像涵盖了广泛的UC亚型谱系。每个病例的“金标准”由泌尿生殖病理专家通过共识确定，并以此作为评估观察者间一致性的参照。这项调查主要通过在线平台SurveyMonkey?在2025年1月1日至7月1日期间进行，参与者为从事泌尿生殖病理实践的病理医师，最终有133名病理医师至少回答了入门部分以外的一个问题，其中79人完成了所有项目。研究者随后对回答与“金标准”的一致率、诊断分歧的模式以及参与者对亚型报告的态度进行了描述性分析。
参与者特征
在至少提供了响应的133名参与者中，约40.1%（79/197）具有0-5年独立执业经验，超过20年经验的资深病理医师占13.7%。大部分参与者（72.1%，142/197）的泌尿生殖病理工作量占其日常工作量的比例低于25%。参与者主要来自公立医院（64.6%）和大学医院（22.7%）。
整体诊断表现
在所有39个基于图像的诊断问题中，参与者回答与专家共识标准的平均一致率为65%。诊断一致性在不同亚型间差异巨大。一致性最高的亚型包括微乳头状UC（91.3%）、透明细胞（富含糖原）UC（88.5%）和淋巴上皮瘤样UC（94.2%）。相反，一致性最低的亚型是伴有滋养层分化的UC（14.3%），其次是巢状UC（46.3%）和伴腺体分化的UC（44.4%）。
诊断分歧的模式
研究发现，形态学特征重叠的亚型是诊断分歧的“重灾区”。伴腺体分化的UC、伴鳞状分化的UC以及大巢状UC的诊断一致性最低。例如，伴腺体分化的UC常被误判为微囊管状UC或普通型UC；大巢状UC则常被归类为普通型UC或伴鳞状分化的UC。而伴有滋养层分化的UC则展示了最大的诊断挑战，仅14.3%的答案与专家共识一致，绝大多数参与者（70%）将其错误地归类为肉瘤样UC。
存在显著分歧的亚型
除上述亚型外，巨细胞UC、微囊管状UC和巢状UC也持续存在显著诊断分歧。巨细胞UC常被误认为伴有滋养层分化的UC，而巢状UC则常被误判为伴鳞状分化的UC或普通型UC。
对亚型报告的态度和概念性知识
尽管存在诊断分歧，绝大多数参与者（94%）认为在常规诊断实践中报告UC亚型是必要的。关于报告亚型的阈值标准，近半数受访者（47.4%）主张不应设定最低比例截断值，其余参与者则倾向于5%（24.1%）、10%（15%）等不同阈值。在概念性知识方面，大部分参与者能正确识别鳞状分化是UC最常见的分化形式（91%正确），但关于巢状UC的细胞非典型性特征，仍有29%的参与者存在认知错误。
研究结论与讨论部分指出，这项调查揭示了UC亚型识别和分类在当代病理实践中存在显著的观察者间变异性。这种挑战是多因素造成的，包括缺乏统一定义的形态学标准、亚型间频繁的形态学重叠、许多变异型相对罕见导致经验有限，以及报告实践（尤其是当亚型仅占肿瘤小部分时）的差异性。
本研究的一个关键发现是，诊断变异性似乎并非主要由经验或病例暴露量驱动。基于独立执业年限的亚组分析显示，从早期到资深病理医师，整体一致率并无显著线性增长趋势。同样，基于泌尿生殖病理工作量的分析也未发现诊断准确率随病例量增加而按比例提高。这些结果表明，UC亚型分类的诊断变异性更多地反映了其固有的形态学复杂性和不断演变的诊断阈值。
研究还强调了临床意义。尽管存在诊断分歧，但越来越多的证据表明，UC的多种亚型与不同的肿瘤学结局和治疗反应相关，包括对新辅助化疗和系统治疗药物的不同敏感性。这意味着，即使亚型成分占比很小，也可能具有重要的生物学和预后意义。因此，准确识别和一致报告这些亚型变得至关重要。
与高变异性形成对比的是，微乳头状UC在本研究和既往研究中都表现出较高的一致性。这可能归因于其独特的形态学特征、在诊断指南中被反复强调，以及其与侵袭性行为和不良预后相关的强有力证据已形成广泛临床认知。
最后，研究指出了当前实践的局限性，包括参与者中早期职业病理医师占比较高、泌尿生殖病理工作量普遍较低、调查基于静态图像而非综合临床情境等。然而，这些局限性恰恰反映了日常诊断环境中的现实挑战。总之，这项研究强调了在UC亚型诊断中持续开展教育、完善共识标准、提供实用报告指南的必要性。在临床决策日益依赖亚型信息的时代，推动形态学、临床背景和新兴分子见解相结合的综合性诊断方法，对于提高诊断的可重复性和促进不同实践环境中报告标准化至关重要。未来，整合数字病理平台和共识驱动的图像库的多中心验证研究，可能进一步促进诊断一致性并增强教育影响力。
