《Current Obesity Reports》：Decoding Adipose Tissue Phenotypic Switching: From Mechanisms to Computational Drug Discovery
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这篇综述深入探讨了棕色脂肪组织（BAT）在对抗肥胖及相关代谢疾病中的治疗潜力。文章系统梳理了BAT“白化”（whitening）这一关键病理过程的多重影响因素（如环境温度、饮食、年龄、激素等）及其中枢机制——线粒体功能障碍。通过整合分子机制与生物信息学筛选，本文聚焦肠道微生物衍生代谢物4-羟基苯甲酸（4-HBA）作为潜在干预候选分子，为靶向BAT表型转换的药物发现提供了新视角，并强调了其在临床转化中的机遇与挑战。
翻译背景
肥胖是一种由代谢功能障碍驱动的普遍性慢性疾病，已成为全球主要的公共卫生挑战。脂肪组织作为代谢稳态的核心调节器，在此过程中扮演关键角色。值得注意的是，棕色脂肪组织（BAT）因其在非颤抖性产热中的经典作用以及对全身葡萄糖和脂质代谢的调节作用，已成为对抗肥胖及相关疾病的一个有前景的治疗靶点。将这种治疗潜力转化为临床应用，需要全面理解BAT的生理学、合适的研究模型、先进的检测技术，以及专注于激活BAT或防止其功能衰退的治疗策略。
具体而言，在防止BAT功能衰退的策略上，核心挑战在于“白化”过程。这是一个由于细胞可塑性，产热的BAT失去其特化表型和功能的过程。因此，本综述旨在阐明BAT白化的多重影响因素，并整合其共同的病理生理学机制。线粒体功能障碍被广泛观察，并可能被认为是此过程的潜在起始事件，可触发一系列下游改变，包括产热和脂质代谢紊乱、应激和炎症反应激活。这些过程，连同自噬（包括线粒体自噬）失调以及血管和神经微环境的退化，可能共同促成一个自我延续的循环，推动BAT功能下降。
转化的蓝图
BAT的转化蓝图涵盖多个核心领域。首先，在代谢调节方面，BAT不仅在进化上帮助祖先抵御寒冷和饥饿，如今更是作为血糖和血脂的缓冲器。它通过增加能量消耗、增强葡萄糖清除和发挥抗炎作用来促进整体健康。此外，BAT还显示出与肿瘤细胞竞争葡萄糖的抗癌潜力，并通过分泌鸢尾素、成纤维细胞生长因子21（FGF21）和脂联素等因子影响女性生殖功能。回顾性分析将BAT的存在与有利的代谢特征（如改善的葡萄糖和脂质稳态，以及更低的肝脏脂肪含量）联系起来，并与降低的心血管代谢风险相关，尤其是在肥胖症中。
其次，是转化模型。关于人类BAT与啮齿类动物模型的进化关系自成年人体内代谢活性BAT的发现以来一直存在争议。然而，最近的研究表明，中年小鼠的经典肩胛间BAT紧密模拟了人类锁骨上BAT的关键特征，支持了其转化相关性。解剖学图谱研究揭示了人类BAT的区域异质性，这强调了在转化研究中使用生理相关模型和考虑部位特异性差异的必要性。
在技术进展方面，人类BAT活动主要通过18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）评估。近期，肌酸化学交换饱和转移磁共振成像（Cr-CEST MRI）已成为一种替代方法，其无电离辐射、高重现性和多模态能力，是研究代谢疾病中BAT病理生理学的有前途的工具。
在治疗策略上，当前主要集中于激活其产热功能或防止其白化。一个核心的药理学争论集中在人类BAT激活中，β2还是β3肾上腺素能受体（β2-ARs vs. β3-ARs）占主导。因此，阐明受体特异性作用并开发组织选择性递送系统对于更安全的BAT靶向治疗至关重要。另一种策略旨在防止BAT的白化。来自各种临床和实验研究的证据，总结在表中，强调了上述肾上腺素能药物和特定的抗白化化合物的潜力。有希望的药剂包括：双重GIP/GLP-1受体激动剂替尔泊肽，通过改善线粒体动力学、线粒体自噬和生物发生，同时抑制内质网（ER）应激和炎症来恢复BAT形态；衰老细胞清除组合达沙替尼和槲皮素，通过清除衰老细胞，下调脂肪生成基因，并增强产热基因表达来抑制白化；抗糖尿病药物伊美格列净通过抑制从头脂肪生成并将线粒体底物利用转向脂质来对抗白化；降尿酸药物多替诺拉通过减少尿酸摄取和活性氧（ROS）产生，从而激活UCP1和其他产热基因来恢复BAT形态；以及益生菌罗氏菌，其部分通过细菌产生的烟酰胺核糖苷发挥保护作用，从而升高NAD+以激活Sirtuin1/mTOR通路，随后导致脂滴减少以及产热基因上调。
棕色脂肪组织白化的影响因素
理解BAT白化过程是开发有效治疗的关键。以下部分系统地研究了这一过程的关键影响因素，可分为：（1）外部输入（环境温度、饮食、环境暴露、生活方式）；（2）内在生理调节剂（年龄、性别、激素）；（3）局部执行者（组织微环境、基因调控）。
环境温度 通过调节BAT的形态和功能，是代谢的关键调节器。温暖环境暴露促进BAT白化，其特征是产热基因和蛋白表达减少，巨噬细胞浸润增加和冠状结构形成。相反，寒冷暴露可抵消白化。饮食 成分的改变是啮齿动物BAT白化的关键驱动因素。长期高脂饮食（HFD）喂养促进BAT中的脂质沉积和白化，其特征是脂肪生成和促炎基因上调、内质网应激增加以及产热基因下调。短期HFD通过脂肪酸流入驱动的内源性大麻素合成迅速诱导脂质积累，从而减弱去甲肾上腺素信号传导并促进线粒体融合，损害脂肪酸氧化。同样，高果糖饮食（HFrD）也会诱导这种表型。饮食干预进一步影响BAT可塑性。环境暴露 会显著影响BAT，诱导代谢变化，导致肥胖和相关疾病。慢性暴露于细颗粒物（PM2.5）会通过线粒体功能障碍、内质网应激和炎症诱导啮齿动物BAT白化。生活方式 方面，早年运动有助于通过抑制BAT白化来促进长期代谢健康。由于运动停止时BAT白化和线粒体蛋白下调会迅速进展，持续的体力活动对于维持这些保护作用至关重要。运动衍生的或膳食乳酸通过激活G蛋白偶联受体81（GPR81）-Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK）通路来抵消肥胖中的BAT白化，该通路与肾上腺素能信号协同上调UCP1表达和线粒体DNA（mtDNA）含量。
年龄 是BAT功能衰退和白化的关键驱动因素。大规模人类研究揭示了BAT代谢活性和总体丰度随年龄增长的进行性下降。在兔子中，年龄相关的BAT白化涉及产热和线粒体功能的进行性丧失、自噬、血管化、神经支配和免疫细胞浸润增强。在羔羊中，出生后BAT白化与血管内皮生长因子A（VEGFA）和产热基因下调，以及细胞色素P450家族1亚家族A成员1（CYP1A1）上调相关。在小鼠中，衰老通过T细胞衍生的干扰素γ（IFN-γ）促进BAT白化。性别 显著影响棕色脂肪代谢，在不同生理状态下表现出不同的适应。在人类中，BAT在女性中明显比男性更普遍，并且其与年龄相关的代谢活性和丰度下降在男性中更为明显，而女性则随时间的减少相对减弱。类似地，雄性小鼠在衰老过程中表现出棕色脂肪的形态异常和产热功能障碍，而雌性啮齿动物能更好地维持产热能力。激素 方面，新出现的证据表明，糖皮质激素信号（GCS）通过多种途径诱导BAT白化，而雌激素通过调节下丘脑神经酰胺和内质网应激来抑制白化，从而保护BAT功能。雄激素促进脂质积累和UCP1下调。高催乳素血症降低产热基因表达，并可能导致BAT中的线粒体功能障碍和炎症。
组织微环境 方面，BAT表现出高血管性，并受交感神经系统调节。VEGF-A缺失会减少毛细血管，降低β-肾上腺素能信号传导，增加线粒体活性氧（mtROS）并促进线粒体自噬。小鼠玻璃体内注射抗VEGF抗体会降低棕色脂肪VEGF水平，增加脂质积累，降低血管密度并下调线粒体基因，导致白化。基因调控 是维持棕色脂肪功能和特性的关键。诸如基因敲除或过表达等改变会破坏这一网络，导致BAT白化和功能衰退。负调节因子，包括碳水化合物反应元件结合蛋白β（ChREBP-β）和组蛋白去甲基化酶KDM5A，在过表达时通过抑制线粒体动力学和产热基因程序来抑制BAT特性。相反，正调节因子的缺失，包括转录因子EB（TFEB）、线粒体转录因子A（TFAM）、雌激素相关受体γ（ERRγ）、RNA结合蛋白FAM195A、脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）、miRNA加工酶Dicer、UCP1、载脂蛋白O（APOO）和分泌蛋白Noggin，会破坏关键的细胞过程。因此，棕色脂肪细胞表型的稳定性并非由单个基因控制，而是源于这个整合的、多层次的调控系统的完整性，其中任何层面的失衡都可能引发系统性的功能崩溃。
BAT白化的整合分子机制
我们提出，BAT白化是通过一个自我强化的、以线粒体为中心的恶性循环来协调的。在此框架内，线粒体功能障碍不仅充当众多缺陷之一，而且是表型转换的关键整合枢纽和主要细胞执行者。它既是各种上游损伤（如代谢应激）汇聚的共同下游结果，也是启动和放大病理级联反应的关键近因。
在此框架内，导致BAT白化的因素很大程度上汇聚于直接启动和加剧线粒体功能障碍。这种功能障碍表现为电子传递链活性受损、动力学紊乱和结构损伤，驱动线粒体活性氧（mtROS）产生增加和细胞应激。至关重要的是，这种损伤建立了一个自我强化的循环，其中线粒体衍生的信号进一步加剧了初始功能障碍，将细胞锁定在逐渐的能量赤字状态。
下游，这种病理生理学级联与产热基因程序的抑制和棕色脂肪细胞特性的丧失有关，同时伴随着脂质代谢的破坏，例如脂肪酸氧化和脂肪分解减少。此外，减弱的产热信号与细胞自噬，特别是线粒体自噬的激活有关。这种对线粒体的选择性降解可导致线粒体质量减少。因此，功能损伤和数量减少协同加深了代谢危机。
这些细胞扰动伴随着继发的组织水平改变，包括血管生成受损、局部炎症激活以及与氧化应激相关的交感神经去神经支配，这些共同破坏了产热激活。这种整合视角将白化视为一个进行性的、自我强化的能量赤字和功能衰退循环。
整合生物信息学探索突显4-羟基苯甲酸作为治疗研究的候选物
为了确定缓解BAT白化的潜在治疗靶点，我们聚焦于之前概述的此过程中的关键调节因子。选择了11个与脂肪细胞可塑性和代谢重编程密切相关的蛋白质进行分析：MLXIPL（由ChREBP-β编码）、TFEB、TFAM、ERRγ、KDM5A、FAM195A、ATGL、DICER、UCP1、APOO和Noggin。功能分类显示，这11种蛋白质聚集为三个不同的类别——转录/表观遗传调节因子、代谢酶以及转运蛋白和分泌蛋白——共同代表了BAT白化的主要调控层次，从核转录控制和代谢底物转换到细胞外信号整合。
利用分子对接虚拟筛选对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的化合物库进行筛选。使用结合能阈值≤ -5 kcal/mol，我们初步识别了对每个单独蛋白质具有高结合亲和力的候选化合物。交集分析确定4-羟基苯甲酸（4-HBA）是唯一对所有11种靶蛋白均表现出显著结合亲和力的化合物。分子对接模型的可视化表明，4-HBA与每种蛋白质结合口袋内的关键残基形成了稳定的分子相互作用。
4-HBA是一种源自肠道微生物群的膳食多酚代谢物，在实验模型中显示出抗炎和抗氧化特性，有限的证据表明其通过AMP激活的蛋白激酶（AMPK）-动力蛋白相关蛋白1（DRP1）通路在促进脂肪褐变和改善代谢稳态方面具有潜在作用。然而，这些发现主要基于计算和实验模型，可能无法完全反映人体生理。此外，由于缺乏系统的剂量反应和哺乳动物长期安全性研究，其转化相关性进一步受限。因此，未来工作应优先进行实验验证，以阐明其机制并评估其转化潜力。
