通过网络药理学优化壳聚糖/氧化石墨烯纳米复合水凝胶珠的制备过程，实现瑞格列奈的持续释放，从而改善糖尿病管理

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Quality by Design optimized Development of Chitosan/Graphene Oxide Nanocomposite Hydrogel Beads via Network Pharmacology for Sustained Delivery of Repaglinide Release in Diabetes Management

新型壳聚糖/石墨烯氧化物水凝胶微球系统通过离子凝胶化技术优化制备，实现RPG长效口服递送，具备pH响应特性及双相释放特性，体内实验显示其降血糖效果与市售制剂相当且稳定性良好，网络药理学揭示其通过多通路调节糖尿病相关代谢过程。

　　

摘要

本研究提出了一种新型的壳聚糖/氧化石墨烯（CH/GO）纳米复合水凝胶微珠系统，用于瑞格列奈（RPG）的持续口服递送。该系统旨在解决瑞格列奈生物半衰期短和给药频率高的问题。纳米复合微珠通过使用三聚磷酸钠（STPP）作为交联剂进行离子凝胶化制备，并通过Box–Behnken实验设计进行了优化。优化后的配方RPG@CH/GO₇表现出较高的药物包封效率（92.95%）和药物载量（18.34%），这归因于瑞格列奈、壳聚糖和氧化石墨烯之间的强纳米级相互作用。利用傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）和拉曼光谱（Raman spectroscopy）进行结构表征，证实了药物的成功结合以及聚合物与纳米填料的相互作用；扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）分析显示微珠呈球形，药物分布均匀。孔隙率分析表明，RPG@CH/G₇、RPG@CH/G₉、RPG@CH/G₁₁和RPG@CH/G₁₃配方具有最佳的孔隙率（65–75%），表明其内部网络连接紧密，有利于膨胀、药物包封和持续释放。这些纳米复合微珠具有pH响应性的膨胀行为，在模拟胃环境的酸性条件下膨胀程度增强。体外释放研究显示药物释放呈双相分布，初期快速释放后进入持续释放阶段，24小时内释放约87%的药物，主要受Fickian扩散机制控制。在阿洛酮糖诱导的糖尿病大鼠体内的抗糖尿病评估中，该配方显著且持续降低了血糖水平，效果与市售瑞格列奈疗法相当，证实了其延长作用时间的疗效。该配方在加速储存条件下仍保持物理化学稳定性长达六个月。网络药理学分析揭示了瑞格列奈通过调节与葡萄糖代谢、炎症信号传导和脂质调节相关的多种糖尿病相关通路来发挥治疗作用。需要进一步的长期体内安全性和生物相容性研究，以评估长期给药后氧化石墨烯的潜在毒性、免疫反应及器官积累情况。

图形摘要

本研究提出了一种新型的壳聚糖/氧化石墨烯（CH/GO）纳米复合水凝胶微珠系统，用于瑞格列奈（RPG）的持续口服递送。该系统旨在解决瑞格列奈生物半衰期短和给药频率高的问题。纳米复合微珠通过使用三聚磷酸钠（STPP）作为交联剂进行离子凝胶化制备，并通过Box–Behnken实验设计进行了优化。优化后的配方RPG@CH/GO₇表现出较高的药物包封效率（92.95%）和药物载量（18.34%），这归因于瑞格列奈、壳聚糖和氧化石墨烯之间的强纳米级相互作用。利用傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）和拉曼光谱（Raman spectroscopy）进行结构表征，证实了药物的成功结合以及聚合物与纳米填料的相互作用；扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）分析显示微珠呈球形，药物分布均匀。孔隙率分析表明，RPG@CH/G₇、RPG@CH/G₉、RPG@CH/G₁₁和RPG@CH/G₁₃配方具有最佳的孔隙率（65–75%），表明其内部网络连接紧密，有利于膨胀、药物包封和持续释放。这些纳米复合微珠具有pH响应性的膨胀行为，在模拟胃环境的酸性条件下膨胀程度增强。体外释放研究显示药物释放呈双相分布，初期快速释放后进入持续释放阶段，24小时内释放约87%的药物，主要受Fickian扩散机制控制。在阿洛酮糖诱导的糖尿病大鼠体内的抗糖尿病评估中，该配方显著且持续降低了血糖水平，效果与市售瑞格列奈疗法相当，证实了其延长作用时间的疗效。该配方在加速储存条件下仍保持物理化学稳定性长达六个月。网络药理学分析揭示了瑞格列奈通过调节与葡萄糖代谢、炎症信号传导和脂质调节相关的多种糖尿病相关通路来发挥治疗作用。需要进一步的长期体内安全性和生物相容性研究，以评估长期给药后氧化石墨烯的潜在毒性、免疫反应及器官积累情况。

图形摘要