基于盐酸替扎尼定的纳米脂质载体（NLC）透皮贴片的开发与优化以提高生物利用度：一种“质量源于设计”的方法

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Development and Optimization of Tizanidine HCl-Loaded NLCs-Based Transdermal Patch for Enhanced Bioavailability: A Quality by Design Approach

通过纳米脂质载体（NLCs）经皮贴片系统提高曲普坦定盐酸盐的生物利用度，优化采用Box-Behnken设计，表征显示粒径118.23 nm、PDI 0.252，经皮渗透增强3.89倍，AUC提升8.79倍，稳定性良好。

　　

摘要

目的

盐酸替扎尼定是一种中枢作用的骨骼肌松弛剂，其水溶性较差，经过大量首过代谢，半衰期较短（2.5小时），因此口服生物利用度仅约为21%。本研究旨在通过开发将纳米结构脂质载体（NLCs）结合到透皮贴剂递送系统中，来提高盐酸替扎尼定的全身生物利用度并维持其治疗效果。

方法

采用纳米沉淀法制备了载有盐酸替扎尼定的纳米结构脂质载体。首先采用单变量一次调整（OVAT）方法进行初步试验，随后使用Box–Behnken设计进行优化。对优化后的NLCs进行了粒径、多分散指数（PDI）、ζ电位、X射线衍射（XRD）和透射电子显微镜（TEM）等表征分析。将纳米结构脂质载体掺入溶剂浇铸的透皮贴剂中，并评估了其厚度均匀性、机械强度和水分含量。通过Franz扩散池进行了体外药物释放研究以评估释放行为。在切除的Wistar大鼠腹部皮肤上进行了体外渗透研究，以确定药物通量和渗透参数。在Wistar大鼠体内进行了药代动力学研究，并在冷藏和室温条件下评估了60天的稳定性。

结果

优化后的纳米结构脂质载体（NLCs）的平均粒径为118.23±3.45纳米，ζ电位为-26.8±0.25 mV，PDI为0.252±0.019，证实了其纳米级均匀性和胶体稳定性。NLCs的包封效率高达84.8±1.25%。制备的透皮贴剂具有良好的柔韧性、均匀性和低水分吸收性。体外渗透研究表明，载有NLCs的贴剂的稳态通量显著提高，为1.7511 μg/cm2/h，相比传统载药贴剂提高了3.89倍，表明透皮递送效果几乎提高了四倍。体内药代动力学评估显示AUC?–∞显著增加至33,247 ng·h/mL，比市售悬浮液（3,779 ng·h/mL）提高了8.79倍。稳定性研究显示其物理特性和包封效率变化极小，证实了基于QbD优化的NLCs透皮系统的稳健性。

结论

基于优化NLCs的透皮贴剂可实现24小时的持续药物释放，其全身生物利用度（AUC?–∞）比药物悬浮液提高了8.79倍（33,247 ng·h/mL），表明其作为肌肉痉挛患者友好且可临床转化的替代传统口服治疗的方案具有潜力。