用于制备和评估卢拉西酮盐酸盐负载固体脂质纳米颗粒的因子设计方法：这些纳米颗粒被包裹在黏附性聚氧乙烯醇鼻凝胶中，以增强药物从鼻腔向大脑的输送效果

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Factorial Design Approach for Formulation and Evaluation of Lurasidone HCl–Loaded Solid Lipid Nanoparticles in a Mucoadhesive Poloxamer Nasal Gel for Enhanced Nose-to-Brain Delivery

本研究开发了一种基于聚烯烃吡咯烷酮的鼻用在位凝胶，负载Lurasidone固体脂质纳米颗粒（SLNs），通过23完全因子设计优化SLN参数（脂质类型、表面活性剂比例、超声时间），评估了制剂的包封率（99.5%）、粒径（230 nm）、zeta电位（-9.5 mV）及体外释放特性。优化后鼻用凝胶（T4）的凝胶温度为32℃，在体实验显示其AUC?–∞较口服Latuda?提高2.75倍，24小时脑浓度提高6.2倍，有效克服了LSD的低生物利用度问题。

　　

摘要

卢拉西酮盐酸盐（LSD）是一种非典型抗精神病药物，由于其水溶性较低和显著的首过代谢，导致其口服生物利用度较低，从而限制了其在治疗中枢神经系统（CNS）疾病（包括精神分裂症）方面的疗效。鼻内给药是一种可行的替代方案，因为它可以绕过血脑屏障，提高药物对大脑的靶向性。本研究制备并优化了一种基于聚氧乙烯醚的黏膜粘附性鼻用凝胶，该凝胶含有载有卢拉西酮的固体脂质纳米颗粒（LSD-SLNs），以改善药物的脑内递送效果。采用23完全因子设计来优化SLN参数（脂质类型、表面活性剂比例、超声处理时间）。评估内容包括包封效率（EE%）、颗粒大小（PS）、ζ电位（ZP）以及体外释放研究。通过透射电子显微镜（TEM）对最佳配方进行了验证。这些改进后的固体脂质纳米颗粒与聚氧乙烯醚407和HPMC（作为热敏剂）以及Carbopol 934P（作为黏膜粘附剂）结合，制备成了鼻用凝胶。对这些配方进行了粘度、pH值、凝胶化温度、涂抹性、黏膜粘附强度、体外渗透性（Franz扩散）、释放动力学、热力学稳定性以及大鼠体内的药代动力学评估。优化后的SLN（F4）显示出99.5%的高包封效率、230纳米的适宜颗粒大小、-9.5 mV的ζ电位以及快速的体外释放速度。基于聚氧乙烯醚的凝胶（T4）的凝胶化温度为32°C，涂抹性为6.5厘米。体外渗透研究表明，在8小时内药物释放率约为96%，符合Korsmeyer–Peppas动力学模型（n = 0.69）。在体内实验中，T4组的AUC?–∞值比口服Latuda^?组高出2.75倍（2631.65 ± 60.11 ng·h/mL），24小时时的脑内浓度也高出6.2倍。

图形摘要

卢拉西酮盐酸盐（LSD）是一种非典型抗精神病药物，由于其水溶性较低和显著的首过代谢，导致其口服生物利用度较低，从而限制了其在治疗中枢神经系统（CNS）疾病（包括精神分裂症）方面的疗效。鼻内给药是一种可行的替代方案，因为它可以绕过血脑屏障，提高药物对大脑的靶向性。本研究制备并优化了一种基于聚氧乙烯醚的黏膜粘附性鼻用凝胶，该凝胶含有载有卢拉西酮的固体脂质纳米颗粒（LSD-SLNs），以改善药物的脑内递送效果。采用23完全因子设计来优化SLN参数（脂质类型、表面活性剂比例、超声处理时间）。评估内容包括包封效率（EE%）、颗粒大小（PS）、ζ电位（ZP）以及体外释放研究。通过透射电子显微镜（TEM）对最佳配方进行了验证。这些改进后的固体脂质纳米颗粒与聚氧乙烯醚407和HPMC（作为热敏剂）以及Carbopol 934P（作为黏膜粘附剂）结合，制备成了鼻用凝胶。对这些配方进行了粘度、pH值、凝胶化温度、涂抹性、黏膜粘附强度、体外渗透性（Franz扩散）、释放动力学、热力学稳定性以及大鼠体内的药代动力学评估。优化后的SLN（F4）显示出99.5%的高包封效率、230纳米的适宜颗粒大小、-9.5 mV的ζ电位以及快速的体外释放速度。基于聚氧乙烯醚的凝胶（T4）的凝胶化温度为32°C，涂抹性为6.5厘米。体外渗透研究表明，在8小时内药物释放率约为96%，符合Korsmeyer–Peppas动力学模型（n = 0.69）。在体内实验中，T4组的AUC?–∞值比口服Latuda^?组高出2.75倍（2631.65 ± 60.11 ng·h/mL），24小时时的脑内浓度也高出6.2倍。

图形摘要