《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Transcriptional and epigenetic mechanisms governing epidermal stem cell regulation
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这篇综述系统梳理了表皮干细胞命运决定的转录和表观遗传调控网络。作者聚焦毛囊间表皮（IFE）和毛囊（HF）中两大干细胞群体，详述了p63、SOX9等核心转录因子及PRC1/2、BAF等表观调控因子如何协同响应Wnt、Hippo、Hedgehog、Notch等信号，精密维持皮肤稳态。文中也探讨了这些机制的失调如何导致皮肤鳞状细胞癌（cSCC）、基底细胞癌（BCC）及银屑病、化脓性汗腺炎（HS）等炎症性疾病，为理解皮肤稳态、再生与疾病机理提供了整合性视角。
2 表皮发育过程中的干细胞特性转录与表观遗传调控
皮肤是机体最外层的保护器官，其稳态依赖于位于毛囊间表皮（Interfollicular Epidermis, IFE）和毛囊（Hair Follicle, HF）中的干细胞群体。这些干细胞通过精密平衡自我更新与分化，维持皮肤屏障功能与周期性再生。这一命运抉择，根本上由响应皮肤微环境信号的转录与表观遗传机制所控制。
2.1 毛囊间表皮干细胞的特化
IFE干细胞源于表面外胚层。其命运特化始于经典Wnt信号通路，它诱导细胞从表达KRT8/KRT18转向表达表皮标志物KRT5和KRT14。转录因子p63是这一转换的核心调控者。其中，含有反式激活结构域的TAp63亚型是IFE干细胞特性的初始指定因子，它能诱导KRT14表达。而不含此结构域的ΔNp63亚型则在基底层建立后表达，并启动分层化程序。p63的缺失会导致表皮无法维持干细胞库，细胞发生凋亡，最终无法形成复层表皮。p63通过直接激活KRT5、KRT14等核心表皮基因，以及调节表皮特异性增强子的可及性，来驱动表皮发育。
此外，Hippo信号通路下游的转录共激活因子YAP，通过与TEAD家族转录因子结合，促进CYR61等基因表达，从而驱动IFE干细胞的增殖。转录因子TCF3则通过抑制分化相关基因（如Ppara）的表达，在早期发育中维持干细胞状态。在表观遗传层面，PRC1和PRC2复合物通过分别催化组蛋白H2AK119ub和H3K27me3修饰，沉默非表皮谱系基因。组蛋白甲基转移酶SETD8则通过催化H4K20me1，与p63/p53通路协同，调节IFE干细胞的自我更新与存活。
2.2 毛囊干细胞的特化
毛囊的形成始于真皮信号诱导基底层角质形成细胞局部凝聚形成毛基板（placode）。Wnt信号及其下游转录因子TCF3/4在此过程中至关重要。转录因子SOX9是HFSC特性的主要启动者，它抑制IFE命运，并促进HFSC谱系。在发育过程中，表达SOX9的细胞是所有毛囊谱系（包括毛囊隆突部干细胞）的起源。RUNX1标记了HFSC祖细胞，对HFSC的形成并非必需，但为成体中的分化能力奠定基础。LHX2则在HFSC形成后，对维持其群体稳定至关重要。
Hedgehog信号通路对毛囊正常发育同样必要。GLI2和GLI3转录因子在此过程中功能冗余，共同缺失会完全阻断毛囊细胞命运。表观遗传上，组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2通过抑制非毛囊基因和促进毛基板形成，对毛囊启动不可或缺。而PRC2对毛囊启动并非必需，但对于毛囊的后续生长和成熟至关重要，它通过抑制细胞周期抑制因子基因座INK4A/Arf/Ink4B来促进发育中毛囊的增殖能力。
3 表皮稳态中干细胞特性的转录与表观遗传调控
3.1 毛囊间表皮干细胞的维持
在成年皮肤中，p63（主要是ΔNp63）仍是IFE干细胞维持的核心，其表达随细胞分化而下调。p63通过调控与细胞-细胞、细胞-基质粘附相关基因的启动子和增强子来维持干细胞特性，并与NRF2等转录因子协同作用。表观遗传机制为转录因子发挥作用提供了基础。组蛋白甲基转移酶MLL4催化H3K4me1，为增强子区域被p63结合做准备。染色质重塑复合物BAF通过重新定位核小体，增加p63结合区域的染色质可及性。此外，p63还与染色质结构蛋白CTCF相互作用，组织远程染色质环，将增强子与靶基因启动子拉近。DNA甲基转移酶DNMT1则对维持IFE干细胞的自我更新能力很重要。
抑制性机制同样关键。TCF3/4独立于Wnt信号，抑制表皮、毛囊和皮脂腺分化。PRC1和PRC2通过沉积抑制性组蛋白标记，沉默非表皮转录程序。组蛋白去甲基化酶LSD1则通过去除分化相关增强子区域的H3K4me1/2修饰，强化干细胞状态。
3.2 毛囊干细胞的维持
毛囊干细胞（HFSC）的维持机制适应了毛囊周期性再生的动态需求。SOX9是毛囊特性的决定性因子，其缺失会下调毛囊特异性基因并诱导IFE干细胞基因表达。LHX2则通过直接结合SOX9等HFSC特异性基因的启动子，并与细胞骨架、粘附蛋白基因结合，来维持毛囊谱系和细胞极性。
SOX9、LHX2、TCF3/4、NFIB/NFIX和NFATC1等转录因子占据了富含激活标记H3K27ac的大簇增强子。SOX9通过招募组蛋白甲基转移酶MLL3/MLL4和BAF复合物亚基，优先促进毛囊增强子的可及性和激活，同时抑制IFE特性。
毛囊休止期（telogen）的维持需要抑制增殖。BMP信号下游的NFATC1以及转录因子FOXC1共同抑制细胞周期进展基因。TCF3/4与共抑制因子TLE及组蛋白去乙酰化酶结合，沉默Wnt靶基因。PRC1催化的H2AK119ub修饰也通过抑制细胞周期进程基因来维持休止期。当进入生长期（anagen）时，Wnt信号增强，β-连环蛋白入核，将TCF3/4从抑制状态转为激活状态，启动HFSC活化。PRC2的催化亚基EZH1/EZH2对HFSC的增殖能力至关重要，其缺失会导致细胞周期抑制因子p15、p16、p19的表达上调，从而损害增殖。
4 表皮干细胞命运决定的转录与表观遗传调控
4.1 毛囊间干细胞的分化
IFE干细胞分化为终末分化角质细胞的过程，涉及从促进增殖、粘附向促进角质化包膜形成的基因表达程序转换。p63通过直接激活转录因子ZNF750的启动子来启动分化程序。ZNF750进而诱导KLF4等其他促分化转录因子。GRHL3也参与调控分化基因。位于人类1号染色体上的表皮分化复合体（EDC）包含了数十个在表皮上层表达的基因，其空间组织和增强子-启动子相互作用受到CTCF、BRG1和粘连蛋白亚基RAD21等的调控。
Notch信号通路在分化过程中通过其胞内结构域NICD与CSL（RBPJ）结合，激活HES/HERP家族转录因子，进而抑制p63表达并促进分化基因转录，从而稳定分化命运。转录因子MYC则通过降低细胞与基底膜的粘附来触发终末分化。在表观层面，Trithorax组蛋白复合物（如通过WDR5）沉积激活性的H3K4甲基化，拮抗Polycomb介导的抑制。组蛋白甲基转移酶SETD8在MYC下游发挥作用，介导MYC驱动的分化。
4.2 毛囊干细胞的命运可塑性与分化
HFSC具有显著的可塑性，能在毛囊周期中平衡静止与活化状态，并在皮肤损伤后贡献于IFE再生。在毛囊生长期（anagen），转录因子RUNX1通过抑制细胞周期抑制因子p21来触发毛囊生长。Wnt响应转录因子LEF1则驱动HFSC的分化。染色质重塑复合物BAF的催化亚基BRG1对HFSC的增殖和生长期进程必不可少。
在退化期（catagen），组蛋白H3的甲基化修饰（如H3K4me3， H3K9me3， H3K27me3）全局性降低，这使得HFSC能够在不改变其转录特性的情况下重回静止状态。维持高水平的H3甲基化会延迟毛发生长。
在损伤修复中，HFSC能够迁移并重编程为IFE命运。LHX2和KLF4在此转变过程中发挥重要作用。全基因组H3低甲基化状态既支持退化期的进入，也促进了HFSC参与伤口愈合的可塑性。单细胞研究显示HFSC存在高度异质性，不同亚群在损伤后可塑性等方面存在差异。
5 皮肤发病机制中的遗传与表观遗传失调
5.1 皮肤癌
调控表皮稳态的转录与表观遗传机制一旦失调，可能驱动肿瘤发生。皮肤鳞状细胞癌（cSCC）可由IFE干细胞或HFSC起源，其特征是异常分化和过度增殖。正常情况下促进分化的转录因子如GRHL3、ZNF750和KLF4在cSCC中起到肿瘤抑制作用。例如，GRHL3能激活关键肿瘤抑制因子PTEN。表观遗传因子LSD1的抑制也可以通过激活角质形成细胞分化基因来减少cSCC生长。
基底细胞癌（BCC）则主要由Hedgehog信号通路过度活化驱动，通常认为起源于HFSC。HFSC维持因子SOX9在BCC中高表达，并通过上调mTOR激酶活性促进癌症进展。Polycomb蛋白EZH2的过度表达与侵袭性BCC亚型相关。
5.2 皮肤炎症
银屑病是一种慢性炎症性疾病。研究发现，促分化因子ZNF750通过招募LSD1抑制模式识别受体（PRR）和促炎基因的表达，从而发挥抗炎作用。GRHL3的缺失也会增加银屑病易感性。有趣的是，ZNF750、GRHL3和KLF4在银屑病皮损中表达均上调，提示这种分化样转录程序的激活可能不足以阻止炎症，或可能是一种限制炎症严重性的内在机制。
化脓性汗腺炎（HS）是一种与毛囊失调相关的慢性炎症性疾病。单细胞转录组数据显示，在HS发病过程中，一个HFSC亚群逐渐呈现IFE干细胞样特性并表达炎症反应基因，但这种异常分化如何具体导致疾病尚不清楚。
6 结论
表皮干细胞通过一个整合的转录与表观遗传调控网络来平衡自我更新与分化。尽管IFE和HF的具体调控因子不同，但两者都采用了能够适应发育、稳态和谱系转换等不同背景的动态系统。这些转换涉及精确的转录调控，而染色质结构和增强子可及性在其中扮演关键角色。当这些机制间的协调被破坏时，原本维持健康表皮的因素便可能驱动疾病，导致不受控的生长、异常分化和炎症。未来的研究需要深入理解这些调控系统在疾病中是如何被破坏的，以及如何通过操纵转录因子和染色质修饰因子来恢复正常的表皮功能。
