综述：中药活性代谢物在骨关节炎中的作用机制：一篇批判性综述

《Frontiers in Pharmacology》：Mechanisms of active metabolites from traditional Chinese medicine in osteoarthritis: a critical review

本文系统地评述了传统中药（TCM）来源的活性代谢物（如黄酮类、多酚类、生物碱等）在骨关节炎（OA）中的多种保护机制，包括调节免疫炎症、氧化应激、基质降解、细胞铁死亡（ferroptosis）、巨噬细胞极化、肠道菌群及相关信号通路（如NF-κB, PI3K/Akt/mTOR, Wnt/β-catenin），指出其多靶点治疗潜力，并强调当前证据多局限于临床前研究，未来需克服生物利用度挑战并开展高质量临床试验以实现临床转化。

　　

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种常见的退行性关节疾病，以全关节（包括关节软骨、滑膜和软骨下骨）进行性退变为特征，其发病机制复杂，涉及炎症、氧化应激、衰老、关节损伤等多重因素。当前临床管理主要以缓解症状为主，缺乏能够阻止或逆转疾病进展的疗法。因此，寻找安全、有效且可负担的疾病缓解疗法迫在眉睫。传统中药（Traditional Chinese Medicine, TCM）在东亚地区被广泛用作OA的辅助疗法，积累了丰富的临床经验。越来越多的研究表明，中药植物药中的生物活性代谢物（曾称活性成分）能够通过多靶点作用，调控OA的关键病理过程。

调节免疫和炎症反应

炎症是OA进展的核心驱动力。促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在关节中过度表达，激活核因子-κB（NF-κB）等下游通路，进而上调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）、基质金属蛋白酶（MMPs）和血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）的表达，形成软骨分解代谢的恶性循环。多项研究表明，多种中药代谢物可调节这些炎症级联反应。例如，从茵陈蒿中提取的滨蒿内酯（scoparone）在IL-1β刺激的人软骨细胞中，能剂量依赖性地抑制iNOS和COX-2的表达，减少一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，并减弱PI3K/Akt/NF-κB信号通路的过度激活。从人参或三七中提取的人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1）在前交叉韧带横断（ACLT）大鼠OA模型中，可降低关节组织中COX-2和PGE₂的水平，减少II型胶原和聚集蛋白聚糖的降解，显示出抗炎和软骨保护作用。从远志中提取的远志皂苷元（tenuigenin）也能通过下调PI3K/Akt/NF-κB通路，减少IL-1β刺激的软骨细胞中NO、PGE₂、MMP-3和MMP-13的产生。

调节肠道菌群失调

肠道菌群通过免疫、内分泌和代谢系统影响骨稳态。菌群失调可能破坏肠道黏膜屏障，增加肠道通透性，使微生物产物和促炎因子进入全身循环，激活先天和适应性免疫，从而加剧膝骨关节炎。某些中药代谢物表现出有益调节肠道菌群的能力。从鼠尾草中提取的香紫苏醇（sclareol）在OA模型大鼠中，可改变肠道细菌组成，增加普雷沃菌科等有益菌的丰度。通过粪便微生物移植实验证实，接受香紫苏醇处理供体粪便的受体OA大鼠，其滑膜炎症和巨噬细胞坏死性凋亡减轻，表明其益处至少部分由微生物群及其代谢物介导。来源于虎杖等植物的紫檀芪（pterostilbene）在肥胖相关性炎症诱导的小鼠OA模型中，不仅抑制NLRP3炎性体和NF-κB信号，还能调节肠道菌群，减少与炎症相关的微生物类群（如某些变形菌门），增加有益共生菌。存在于大黄、山茱萸等中的没食子酸（gallic acid）能显著增加抗炎肠道细菌（如乳杆菌属）的相对丰度，降低促炎细菌的丰度，从而减轻滑膜炎症。

调节巨噬细胞

巨噬细胞是关节内的关键免疫细胞。关节损伤后，滑膜巨噬细胞倾向于极化为促炎的M1表型，分泌IL-1β、TNF-α等，加剧滑膜炎和软骨基质降解。而M2表型巨噬细胞则释放抗炎细胞因子，促进组织修复。一些中药代谢物可促进巨噬细胞向M2表型极化。广泛存在于银杏叶、槐花等植物中的槲皮素（quercetin）在体外可激活Akt/STAT6通路，促进巨噬细胞向M2样表型极化，上调M2标志物（Arg1, CD206）和软骨形成生长因子（IGF-1, TGF-βs）的表达。在OA大鼠模型中，槲皮素给药可减少滑膜炎症，增加关节中M2巨噬细胞的比例。从木兰属植物花蕾中提取的辛夷脂素（fargesin）能抑制p38/ERK MAPK和p65/NF-κB通路的过度激活，减少滑膜组织中M1型巨噬细胞，增加M2型巨噬细胞，从而缓解局部关节炎症。

减轻氧化应激

活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）在OA的发生发展中起着关键作用。过量的ROS会加速氧化应激，对软骨细胞和细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）造成严重损害。其中，过氧化氢（H₂O₂）的积累可诱导软骨细胞中iNOS表达，进而持续产生NO，抑制II型胶原合成并促进其降解。中药富含抗氧化代谢物。从黄芩根中提取的黄芩苷（baicalin）在实验性OA大鼠模型中，可上调肌肉和软骨中的Nrf2通路，增加抗氧化酶表达，降低IL-6等炎症介质产生，并减轻关节组织中ROS的过度积累。从石斛中提取的石斛碱（dendrobine）在IL-1β刺激的软骨细胞中，能减少细胞内ROS的产生并抑制NF-κB的激活，从而发挥保护作用。

抑制基质降解酶

软骨细胞外基质是调节软骨细胞代谢和功能的核心。在OA病理状态下，MMPs和ADAMTS等关键基质降解酶的过度表达，会促进蛋白聚糖和胶原的分解，加速OA进展。多种中药代谢物可抑制这些酶的表达或活性。从木兰属植物花蕾中提取的木兰脂素（magnolin）在ACLT诱导的OA大鼠模型中，经关节内注射可显著降低关节组织中IL-1β、COX-2、ADAMTS-5以及MMP-1、MMP-3、MMP-13的水平，同时提高II型胶原和SOX9等合成代谢标志物的表达，其机制与抑制NF-κB p65核转位有关。存在于红车轴草、黄芪等植物中的刺芒柄花素（biochanin A）在IL-1β刺激的软骨细胞中，能剂量依赖性地抑制MMP-3、MMP-9和MMP-13的表达；在兔ACLT OA模型中，关节内注射可显著减轻软骨侵蚀。从山竹果皮中提取的α-倒捻子素（alpha-mangostin）在IL-1β刺激的软骨细胞中，可逆转iNOS、COX-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13的诱导表达，其机制同样是抑制NF-κB p65的磷酸化和核转位。

调节软骨细胞代谢

软骨细胞衰老和凋亡是OA的标志。衰老软骨细胞会持续分泌衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）因子，维持慢性病理炎症。自噬有助于维持软骨细胞正常生理，其减少会加剧软骨细胞损伤。一些中药代谢物可调节这些过程。有研究利用间充质干细胞来源的外泌体（MSC-Exos）负载槲皮素，并将其递送至IL-1β处理的软骨细胞，结果可显著下调MMP-9、COX-2等促炎标志物，上调SOX9、II型胶原等软骨修复基因。在白藜芦醇（resveratrol）的研究中发现，其可减轻IL-1β诱导的软骨细胞炎症损伤，提高细胞活力，降低细胞凋亡率，并可能通过调节Ras/Raf/MEK/ERK通路发挥作用。从丹参中提取的原儿茶醛（protocatechuic aldehyde）可上调PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，清除受损线粒体，从而降低软骨细胞中MMP-3、MMP-13、IL-6等SASP因子水平，延缓细胞衰老。

抑制铁死亡

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的、以脂质过氧化物异常蓄积为特征的调节性细胞死亡形式。在OA进展中，软骨细胞暴露出持续的炎症刺激和氧化应激，导致谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System Xc^-，关键组成为SLC7A11）下调，提示铁死亡被激活。研究表明，刺芒柄花素在铁过载的OA模型小鼠中，可减少软骨和滑膜中的铁沉积，降低细胞内游离铁、ROS和脂质过氧化水平，保护软骨细胞免受铁死亡。从芍药根中提取的芍药苷（paeoniflorin）在高铁条件下，可下调促铁死亡信号p53，上调SLC7A11和GPX4的表达，从而改善软骨细胞活力，减少铁沉积。从红景天中提取的红景天苷（salidroside）在LPS诱导的软骨细胞炎症模型中，能减轻细胞死亡，防止细胞内铁和脂质ROS的积累，其机制可能与激活SIRT1/FOXO1通路有关。

调节OA相关信号通路

OA的病理生理涉及众多信号通路，其中PI3K/Akt/mTOR、NF-κB和Wnt/β-catenin通路尤为突出。

PI3K/Akt/mTOR通路是软骨稳态所必需的复杂信号网络。mTOR通路是自噬的关键抑制因子。在OA软骨中mTOR上调与软骨细胞凋亡增加和自噬相关基因表达减少有关。许多中药代谢物作用于该通路。例如，从木蝴蝶中提取的木蝴蝶苷B（oroxin B）可抑制IL-1β刺激的软骨细胞中PI3K/Akt/mTOR信号的激活。从淫羊藿中提取的淫羊藿苷（icariin）能减少PI3K、Akt和mTOR的磷酸化，同时上调自噬启动关键蛋白ULK1，诱导自噬。从黄芩中提取的野黄芩苷（scutellarin）也可显著抑制PI3K/Akt/mTOR的磷酸化。

NF-κB通路在OA中被异常激活，直接或间接诱导基质降解酶和多种OA相关因子的表达。如前所述，滨蒿内酯、木兰脂素、刺芒柄花素、α-倒捻子素、黄芩苷、石斛碱、白藜芦醇等多种化合物均被报道可通过抑制IκB-α降解、阻止NF-κB p65核转位等方式抑制该通路。此外，从黄精中提取的黄精多糖（Polygonatum sibiricum polysaccharides）在DMM小鼠OA模型中，可抑制TLR2/NF-κB通路的激活。从旱莲草中提取的蟛蜞菊内酯（wedelolactone）能抑制IL-1β诱导的IκB-α降解，从而阻止NF-κB p65入核。

Wnt/β-catenin通路也参与OA发展。从牛膝中提取的牛膝多糖（Achyranthes bidentata polysaccharides）可激活Wnt/β-catenin信号，促进软骨细胞增殖和基质合成。而淫羊藿苷在另一项研究中则显示出抑制IL-1β诱导的β-catenin积累的作用，从而抑制MMP-13表达。从青蒿中提取的青蒿素（artemisinin）在大鼠OA模型中也能抑制β-catenin的积累，拮抗Wnt/β-catenin通路。

局限与未来方向

尽管临床前数据丰富，但将其转化为临床影响仍面临挑战：证据主要局限于临床前研究，缺乏高质量临床试验验证；许多活性代谢物存在口服生物利用度低的问题；实验设计存在差异性，需更标准化模型和严格对照；多靶点效应机制复杂，需系统生物学方法解析；长期安全性和脱靶效应评估不足。未来研究应优先推进有前景的化合物进入临床测试，投资于纳米制剂、水凝胶等先进递药系统以改善关节靶向递送，探索中药代谢物与常规疗法或非药物干预的联合治疗，并开发生物标志物以实现患者分层和精准治疗。

结论

OA是一种多因素疾病，中药来源代谢物的多靶点药理学为应对其复杂性提供了引人注目的范式。本综述证据表明，从中药植物药中分离出的多种化合物能够有益地调节OA的病理过程。它们通过抑制炎症级联、恢复氧化还原平衡、保护软骨基质、防止软骨细胞死亡以及调节肠-关节轴等多重机制发挥保护作用。然而，要将这些发现转化为疗法，必须克服前述挑战，最重要的是在人体中进行严格的临床研究以验证其有效性和安全性。通过连接传统知识与现代生物医学的持续研究，中药代谢物有望为开发OA新型有效疗法做出贡献，或作为辅助手段与现有治疗互补，从而改善患者关节功能和生活质量。