《Frontiers in Immunology》：Individualized precision therapy for severe asthma: clinical applications of biological agents and frontiers of cell therapy
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本文系统综述了重症哮喘治疗从“通用方案”到“精准医学”的演进，重点解析了针对IgE、IL-5/IL-5R、IL-4/IL-13、TSLP等通路的生物制剂（Biologics）的作用机制、临床疗效与安全证据，并深入探讨了生物标志物指导下的个体化用药策略。同时，文章前瞻性地指出，现有生物制剂仍面临需长期用药、无法逆转病程等挑战，进而聚焦以“主动调节与重塑”为核心、以细胞重编程、工程化改造（如CAR-NK细胞）及多功能免疫/修复调控（如间充质干细胞及其外泌体）为代表的下一代细胞疗法前沿，展望了从“被动抑制”走向“长期免疫耐受”乃至“功能性治愈”的治疗范式转变，旨在为构建多层次、闭环式的个体化诊疗路径提供理论基础。
2 哮喘生物治疗的目标机制与药物分类
支气管哮喘是一种具有异质性的慢性气道炎症疾病，其治疗已进入以内型（Endotype）为指导的精准医学时代。当前获批的生物制剂主要靶向2型（Type 2, T2）炎症通路，其核心是“通路-靶点-药物”的层级关系。
靶向Th2通路的生物制剂
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靶向IgE：以奥马珠单抗（Omalizumab）为代表，通过结合血清游离IgE，阻止其与肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体Fc?RI结合，从而抑制过敏反应级联。适用于“过敏性哮喘”患者。
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靶向IL-5/IL-5R：包括美泊利珠单抗（Mepolizumab）、瑞利珠单抗（Reslizumab）和贝那利珠单抗（Benralizumab）。前两者直接中和IL-5细胞因子，而贝那利珠单抗靶向IL-5受体α链（IL-5Rα），通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用直接清除嗜酸性粒细胞，对“严重嗜酸性粒细胞表型哮喘”疗效显著。新型长效制剂Depemokimab已完成III期临床试验。
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靶向IL-4/IL-13：度普利尤单抗（Dupilumab）通过阻断IL-4Rα，同时抑制IL-4和IL-13的信号传导，适用于“过敏性+嗜酸性粒细胞”双重表型患者，尤其在合并特应性皮炎（AD）和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的患者中显示出优越疗效。
靶向非Th2通路的生物制剂
约30%-50%的重症哮喘患者表现为非2型（Non-T2）炎症，病理特征以中性粒细胞或寡粒细胞浸润为主，对现有靶向治疗效果不佳。靶向上游“警报素”（Alarmin）为这类患者带来了希望。
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靶向TSLP：替泽利尤单抗（Tezepelumab）是全球首个获批用于治疗“中重度未控制哮喘”的“跨表型”生物制剂，通过阻断上皮细胞来源的警报素TSLP，在2型与非2型哮喘患者中均显示出疗效。
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靶向IL-33/ST2：伊替普基单抗（Itepekimab，抗IL-33）和阿斯度珠单抗（Astegolimab，抗受体ST2）等药物尚在临床试验阶段，初步数据显示在嗜酸性粒细胞计数偏低的患者亚组中具有治疗潜力。
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其他新兴靶点：包括IL-25、IL-17以及新近关注的TL1A/DR3轴，为未来非T2哮喘的治疗提供了新的研究方向。
3 从免疫抑制到微环境重塑：细胞编程疗法的转化前景
现有生物制剂仍需长期给药，且无法逆转疾病进展。以“活细胞药物”为核心的细胞疗法，旨在从“内向外”主动调节异常免疫应答，是极具前景的下一代治疗模式。
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调节性T细胞：利用CDK8/19抑制剂联合CD28信号剥夺，可将致病性Th2细胞重编程为功能稳定、且保留向Th2炎症部位归巢能力的诱导性调节性T细胞（S/F-iTreg-Th2），有望实现“主动诱导免疫耐受”。
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间充质干细胞及其外泌体：具有多靶点免疫调节和组织修复能力，可通过抑制树突状细胞功能、调节Th17/Treg平衡、促进巨噬细胞向M2型极化等机制，从源头上干预炎症并逆转气道重塑。其来源的外泌体（如携带miR-146a-5p）作为“无细胞”治疗策略也展现出潜力。
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嵌合抗原受体自然杀伤细胞：CAR-NK细胞治疗融合了CAR的精准靶向性和NK细胞固有的多重杀伤机制（如ADCC、穿孔素/颗粒酶途径），理论上可实现“一次输注，长期获益”，并能通过分泌IFN-γ等细胞因子调节免疫微环境，代表了从“蛋白药物”到“活细胞药物”的范式跃迁。
4 从证据到实践：哮喘生物制剂的疗效评价与精准决策
临床疗效概览
各类生物制剂在关键临床试验中均显示出显著降低年化急性加重率、改善肺功能（如FEV1）、减少口服糖皮质激素（OCS）用量、提升生活质量等多维疗效。疗效与基线生物标志物水平密切相关，例如，抗IL-5/IL-5R药物在嗜酸性粒细胞计数高的患者中获益更显著；度普利尤单抗在血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL或呼出气一氧化氮（FeNO）≥25 ppb的患者中疗效更优；替泽利尤单抗的独特优势在于，即使在嗜酸性粒细胞计数<150 cells/μL的非2型表型患者中，也能持续降低急性加重风险。
安全性分析
已获批的六种生物制剂总体耐受性良好。常见不良反应多为轻至中度，如注射部位反应、头痛、鼻咽炎等。但不同药物有其需特别关注的特异性风险：奥马珠单抗有引发过敏反应（包括过敏性休克）的黑框警告；美泊利珠单抗需警惕带状疱疹风险；度普利尤单抗需关注结膜炎等眼部反应；替泽利尤单抗的不良反应有早期发作（中位时间35天）的特点。
生物标志物指导的个体化用药
精准选择生物制剂的核心在于“对因治疗”，匹配患者的炎症内型。决策路径可简化为：
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严重过敏性哮喘：首选奥马珠单抗。较高的基线FeNO和血嗜酸性粒细胞计数可能提示更佳疗效，但该药在各亚组中普遍有效。
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严重嗜酸性粒细胞表型哮喘：优先选择抗IL-5/IL-5R药物。血嗜酸性粒细胞计数是关键疗效预测指标。其中，合并OCS依赖、鼻息肉、成人发病晚、频繁急性加重史的患者，可能从贝那利珠单抗中获益更大。关注生活质量改善可选美泊利珠单抗。
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合并上气道疾病或黏液高分泌：度普利尤单抗是优选，尤其适用于血嗜酸性粒细胞和/或FeNO升高的患者，其强大的OCS减量效应尤为突出。
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炎症表型不明或非2型表型：靶向上游警报素的替泽利尤单抗显示出“广谱”优势，是填补当前治疗空白的重要选择。靶向IL-33/ST2的药物在低嗜酸性粒细胞亚组中也显示出潜力。
5 总结与展望
哮喘的个体化精准治疗体系正在不断深化与拓展。当前，基于生物标志物的生物制剂精准应用已成为临床常规。未来，治疗范式将进一步从“分子精准”迈向“细胞精准”。细胞重编程疗法、工程化CAR-NK细胞、以及多功能调节的间充质干细胞等前沿策略，以其“主动调节、一次治疗、长期缓解”的潜力，为实现从“症状控制”到“临床缓解”乃至“功能性治愈”的终极目标开辟了全新道路。当然，这些前沿探索大多仍处于临床前或早期临床阶段，其安全性与有效性亟待未来严谨研究的验证。通过深度融合靶向生物制剂、智能化的先进细胞疗法及不断优化的精准管理策略，我们有望为每位哮喘患者构建起一个动态演进的、多层次的个体化综合诊疗系统。
