综述：用于炎症性骨疾病的mRNA疗法：机遇与挑战

《International Journal of Pharmaceutics》：mRNA therapeutics for inflammatory bone diseases: opportunity and challenge

mRNA疗法通过编码抗炎因子及骨生成蛋白，为炎症性骨疾病治疗提供新方向，其分子小、安全性高且可延长表达时间，结合递送系统优化有望根治骨免疫失衡问题。

　　

黄月英|黄旭汉|毛汉青|张璐

中国武汉大学口腔医学院与医院口腔颌面重建与再生国家重点实验室、教育部口腔生物医学重点实验室、湖北省口腔医学重点实验室

摘要

炎症性骨疾病仍然是一个重要的临床挑战，因为它们伴随着持续的炎症和骨重塑的障碍。传统的治疗方法，包括非甾体抗炎药、生物制剂和外科手术，主要只能缓解症状，而很少能够恢复骨免疫平衡或再生受损组织。最近，信使RNA（mRNA）疗法作为一种变革性的治疗手段出现。mRNA几乎可以编码任何蛋白质，从抗炎细胞因子到成骨生长因子，因此具有广泛的目标适用性和设计灵活性。其微小的尺寸便于细胞内递送，且其细胞质内的作用方式避免了基于DNA的方法所带来的基因组整合风险。此外，自扩增RNA、转扩增RNA和环状RNA等创新形式延长了表达时间并提高了分子稳定性。随着mRNA化学、递送工程和新型组合策略的不断突破，mRNA疗法的临床转化预计将加速，为炎症性骨疾病的治疗开辟一个新时代。

引言

炎症性骨疾病，包括类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）、牙周炎以及急性炎症阶段的骨缺损，都是由于不受控制或未解决的炎症破坏了骨免疫微环境，从而导致全身性和局部性的骨丢失（Redlich和Smolen，2012）。骨吸收与修复之间的失衡常常导致慢性疼痛、进行性功能损害、骨折风险增加以及不可逆的残疾，从而给全球健康带来了巨大负担（Steinmetz等人，2023）。目前针对炎症性骨疾病的治疗方法，如生活方式调整、物理治疗和药物干预，主要只能缓解症状，而无法逆转潜在的病理过程。长期使用药物常常伴随着不良反应，如胃肠道损伤、感染和免疫抑制（Kloppenburg等人，2025）。虽然外科手术有时有效，但成本高昂且具有侵入性（Kamaruzaman等人，2017）。基于干细胞的疗法显示出希望；然而，由于细胞可用性有限、植入效率低下以及肿瘤发生、感染和免疫排斥的风险，其临床应用受到限制（Regmi等人，2019）。因此，有效管理炎症性骨疾病需要新的策略来调节炎症并促进骨再生。

基于信使RNA（mRNA）的疗法最近已成为治疗炎症性骨疾病的强大工具（Sahin等人，2014）。与基于DNA的基因疗法不同，mRNA仅在细胞质内发挥作用，不会进入细胞核，从而避免了插入突变，并确保了良好的安全性。与重组蛋白相比，mRNA由于分子量较小，更容易递送，并且通过修饰可以延长其表达时间（DeJulius等人，2024；Pardi等人，2018）。此外，其可编程的设计使得几乎可以合成任何蛋白质，从抗炎细胞因子到成骨因子。通过优化化学修饰、纯化过程和递送系统，研究人员释放了mRNA疗法的潜力，为炎症性骨疾病提供了一种潜在安全且可转化的治疗手段（Barbier等人，2022）。这种广泛的目标适用性和设计灵活性使mRNA成为一种独特的多功能治疗模式。

本综述系统总结了mRNA疗法在炎症性骨疾病领域的最新进展和转化前景。首先概述了mRNA技术和非病毒递送平台的最新发展，随后批判性地评估了当前的治疗应用，特别强调了它们调节炎症途径和促进骨再生的能力。这一综合研究旨在突出利用mRNA疗法治疗骨骼炎症和修复的新兴机遇和挑战。

部分摘录

基于mRNA的疗法

mRNA作为一种临时中介，将遗传信息从DNA传递给蛋白质（Sharp，2009）。基于mRNA的疗法依赖于将mRNA递送到目标细胞中，在那里mRNA被翻译成治疗性蛋白质。原则上，体外转录的（IVT）mRNA可以在转染细胞内生成几乎任何蛋白质或肽（Rohner等人，2022）。通过mRNA可以产生的蛋白质包括受体、酶、细胞内蛋白质等

mRNA递送系统

高效且安全的mRNA递送仍然是开发基于mRNA的疗法面临的最大挑战之一（Hou等人，2021）。mRNA是一种大分子、带负电荷的单链多核苷酸（大约1–15 kb），难以穿过带负电荷的细胞膜。此外，富含核酸酶的生理环境使得外源性mRNA在递送过程中容易降解，极大地限制了其生物利用度和治疗潜力。

用于炎症性骨疾病的mRNA疗法

炎症性骨疾病的特征是骨免疫微环境的失衡，其中失调的细胞因子网络和信号通路破坏了骨稳态（Redlich和Smolen，2012）。过多的促炎细胞因子通过激活破骨细胞同时抑制成骨细胞活性，最终破坏了骨重塑的平衡。这种失衡突显了需要靶向疗法来恢复微环境内的平衡

结论与未来展望

炎症性骨疾病仍然是一个严峻的临床挑战，因为目前的药物和外科干预措施主要只能缓解症状，而很少能够实现骨免疫平衡的持久恢复或有效再生受损的骨骼组织。利用mRNA的可编程性、短暂表达和良好的安全性，mRNA疗法作为一种强大的平台，能够同时抑制炎症并促进骨骼修复

未引用的参考文献

Wang等人，2021b；Zhang等人，2023b。

CRediT作者贡献声明

黄月英：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、软件使用、资源获取、研究。黄旭汉：撰写——审稿与编辑、可视化、研究。毛汉青：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、研究。张璐：撰写——审稿与编辑、监督、研究、资金获取、概念构思。

资助

本工作得到了国家自然科学基金（82370948，82170941）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

作者感谢武汉大学口腔医学院与医院口腔颌面重建与再生国家重点实验室、教育部口腔生物医学重点实验室、湖北省口腔医学重点实验室提供的机会和支持，使这篇综述文章能够为人类带来益处。