重度抑郁症（MDD）是一种常见的精神疾病，与高残疾率和自杀率相关（GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators, 2020）。其特征是持续的低情绪状态，伴有认知功能和情绪调节障碍（Cui et al., 2024）。尽管结合了药物治疗和心理治疗，大约25%–40%的MDD患者仍然表现出治疗效果不佳（Scott et al., 2023）。尽管在理解MDD方面取得了实质性进展，但其许多病理机制仍不清楚。因此，从新的角度探索MDD的神经生物学特征可能有助于加深我们对这种疾病的理解，并有助于识别潜在的治疗靶点。
近年来，从大规模大脑网络的角度研究精神病理学已成为主要的研究焦点。越来越多的证据表明，MDD的特点是广泛的大脑功能改变和区域间连接失衡（Xia et al., 2019; Young et al., 2013; Rolls et al., 2018）。虽然人类大脑中已经确定了七个主要的内在网络，包括感觉运动网络、视觉网络和听觉网络（Yeo et al., 2011）[1]，但三大核心网络——默认模式网络（DMN）、中央执行网络（CEN）和显著性网络（SN）与MDD的核心临床表现特别相关，即情绪失调和认知障碍（Menon, 2011; Kaiser et al., 2015）。Menon的三大网络理论提出，DMN、CEN和SN之间的异常相互作用是MDD和其他精神疾病的基础（Menon, 2011）。在MDD中，DMN表现出过度活跃和与反刍思维及负面自我参照处理相关的异常连接（Seline et al., 2010; Ercan Dogan et al., 2025）；CEN的功能连接性降低，白质微结构异常导致认知缺陷（Shen et al., 2019; Ye et al., 2012）；而SN在DMN和CEN之间的动态切换中表现出功能障碍，这与情绪-认知整合受损有关（Dosenbach et al., 2006; Kaiser et al., 2015）。元分析进一步表明，小脑通过皮质-小脑回路调节这三个核心网络（Depping et al., 2018）。此外，最近的一项研究发现，MDD患者的异常小脑连接性与DMN和额顶网络（FPN）有关（Wang et al., 2023）。尽管已经广泛研究了大脑三大核心网络在MDD中的作用，但小脑网络与这些大脑核心网络的功能耦合的拓扑组织以及它们在MDD中的病理改变仍很大程度上未被探索。
小脑通过与多个大脑区域的广泛连接形成了一个庞大的神经系统，并包含不同的运动和认知功能模块（Duan et al., 2015; Middleton and Strick, 2001）。这些小脑区域接收来自大脑新皮层的输入，并投射到功能同源的区域，从而有助于调节社会和情绪过程（Van Overwalle, 2024）。越来越多的神经影像学证据表明，MDD涉及分布式皮质-皮下-小脑回路的失调（Dutta et al., 2014; Zeng et al., 2012）。元分析结果进一步支持小脑通过皮质-小脑通路调节DMN、CEN和SN的作用（Depping et al., 2018）。因此，小脑与大脑之间的功能整合对于协调网络间的神经活动至关重要（Guell et al., 2018）。多项研究报告称，MDD患者的小脑-前额叶连接性减弱（Espinoza Oyarce et al., 2020; Li et al., 2022），这与快感缺失有关（Wang et al., 2023）。现有的关于MDD中小脑-大脑相互作用的研究主要关注单个大脑区域或孤立的网络连接（Wei et al., 2021; He et al., 2018），少数研究使用预定义的小脑图谱进行小脑对大脑网络的调节（Wang et al., 2023; Dai et al., 2023），这可能会在识别特定网络的小脑-大脑功能耦合时引入偏差（Depping et al., 2018）。此外，很少有系统地描述了小脑网络与大脑核心网络的层次拓扑组织，也没有从功能梯度和多网络融合的角度揭示MDD中小脑-大脑功能架构的重组。如何描述小脑网络与大脑DMN、CEN和SN的耦合，以及这些小脑-大脑网络相互作用在MDD中的变化仍然知之甚少，因为缺乏能够捕捉特定网络的小脑-大脑功能耦合的经过验证的小脑图谱。
层次组织为量化大规模大脑网络之间的相互作用提供了框架。大脑的层次结构是将感觉输入整合到高级认知过程的基本基础（Mesulam, 1998; Park, 2013）。这种层次结构的破坏可能会损害自上而下和自下而上的信息处理，导致感觉失调和认知缺陷（Thomas et al., 2023; Ursino et al., 2022; Tan et al., 2024）。神经心理学研究表明，MDD患者在低级感觉处理和高级认知功能方面都存在障碍，反映了大脑层次结构的破坏（Song et al., 2021; Long et al., 2024）。此外，MDD中的功能连接性改变与层次结构的紊乱有关，并与抑郁严重程度相关（Shiwei et al., 2023; Yu et al., 2025）。然而，传统的静息态功能连接性（rsFC）分析在捕捉宏观层次结构方面存在局限性。功能梯度分析是一种量化大规模连接模式的新方法，能够表征网络层次的连续变化（Atasoy et al., 2016; Margulies et al., 2016; Haak et al., 2018）。这种基于梯度的策略可以揭示小脑功能组织的关键特征，包括从感觉运动网络到高级认知网络的连续性（Huntenburg et al., 2018），并可以表征小脑和大脑皮层网络之间的相互作用，表现为地形或层次处理梯度（Dong et al., 2020）。
在本研究中，我们假设MDD患者的小脑与大脑DMN、CEN和SN之间的功能整合受到破坏，这些破坏与情绪和认知症状相关。为了避免预定义小脑图谱的局限性，我们采用了一种数据驱动的体素级方法来推断小脑网络与大脑DMN、CEN和SN的拓扑组织。首先，我们使用静息态fMRI数据构建了大脑皮层与小脑之间的体素级功能连接性矩阵。基于该矩阵，我们实施了两种分析策略：（1）组独立成分分析（ICA）来分离对应于DMN、CEN和SN成分的小脑-大脑相互作用；（2）功能梯度分析来表征小脑-大脑系统的整体层次结构。最后，我们将这两种方法结合起来，进一步阐明MDD患者的小脑-大脑功能整合。
