《Journal of Affective Disorders》：Understanding ACEs and suicide risk in depressed adolescents: The mediating effects of self-hate and anhedonia
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抑郁症患者经颅干扰刺激（TIS）治疗右杏仁核靶向可改善抑郁症状，基线右lingual gyrus低频振幅（ALFF）较低是治疗响应的预测生物标志物。
张楚浩|杨一清|王翠涵|王丽军|孙文杰|穆晨进|冯志宏|刘楠楠|关学义|卢勇|李森|张晨成|李杰
天津安定医院精神卫生研究所，天津医科大学精神卫生中心，中国天津300222
摘要
背景
时间干扰刺激（TIS）能够在不激活大脑皮层的情况下选择性调节深层脑区目标，但其在治疗重度抑郁症（MDD）中的实际效果尚不清楚。因此，这项多中心、随机对照试验评估了针对右杏仁核的TIS对MDD的治疗效果，并确定了治疗反应的预测因素。
方法
本研究是对一项多中心、随机、双盲、假对照试验的二次分析。共有76名MDD患者参与研究，他们来自天津安定医院和上海瑞金医院，以1:1的比例被随机分配到实验组或对照组。在基线时进行了静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI）和17项汉密尔顿抑郁量表（HDRS-17）评估，并在第三周和第八周评估了临床结果。在实验组中，根据第八周的HDRS-17评分将患者分为响应者和非响应者。使用双样本t检验比较了两组之间的低频波动幅度（ALFF）基线值。通过偏相关分析研究了识别出的脑区与症状改善之间的关联。逻辑回归和ROC分析用于评估基线ALFF指标对治疗反应的预测价值。该研究已注册在
ClinicalTrials.gov（注册编号：
NCT06477276）。
结果
14名患者（44%）对实验性TIS产生了反应。响应者在右舌回的基线ALFF值显著较低（p<0.001，簇分析p<0.05，单尾检验）。右舌回的ALFF值与HDRS-17评分的改善呈负相关（r=-0.696，p<0.001）。逻辑回归证实了其预测价值（模型1：OR=0.016，95% CI=0.000至0.915，p=0.045；模型2调整年龄后：OR=0.000，95% CI=0.000至0.125，p=0.011）。ROC分析的AUC为0.714（p=0.040，95% CI=0.550至0.893）。
结论
右杏仁核TIS能够改善抑郁症状，而基线右舌回ALFF值较低是预测治疗反应的一个有希望的生物标志物。
引言
重度抑郁症（MDD）是最普遍和致残性最强的精神疾病之一，预计到2030年将成为全球疾病负担的主要来源（Malhi和Mann，2018）。尽管有药物和心理治疗方法，但治疗效果仍不尽如人意：近三分之二的患者使用一线抗抑郁药后未能完全缓解症状，约30%的患者即使经过充分治疗也反应不佳（Dodd等人，2021）。这些限制凸显了迫切需要创新的基于神经回路的治疗方法，以作用于与病理生理相关的脑网络。
非侵入性神经调节技术已成为一种有前景的“第三线”治疗方法。重复经颅磁刺激（rTMS）在临床应用广泛，加速方案如斯坦福神经调节疗法（SNT）已显示出快速而显著的抗抑郁效果（Cole等人，2022）。然而，传统TMS甚至深度TMS的聚焦范围有限且穿透深度浅，仅能有效调节表层皮层区域（Tendler等人，2016）。经颅电刺激（tES），包括经颅直流电刺激（tDCS）和经颅交流电刺激（tACS），也存在电流扩散和主要作用于皮层的局限性（Guo等人，2025）。虽然rTMS和tES在抑郁症治疗中有效，但其有限的聚焦范围和浅层穿透限制了它们调节MDD中关键边缘回路的能力。
经颅干扰刺激（TIS）作为一种新一代神经调节技术，具有非侵入性、深度和空间刺激的特点。通过传递多千赫兹频率的电流，TIS在大脑内产生低频信号，使神经元能够响应，同时将靶外效应降到最低（Violante等人，2023）。临床前研究表明，TIS在复杂运动行为方面的改善效果优于传统tACS（Qi等人，2024）。早期人体研究表明，TIS可以局部调节海马体和纹状体活动，从而增强健康受试者的记忆和运动学习能力（Violante等人，2023；Wessel等人，2023）。临床应用表明，TIS能够调节深部核团，如苍白球和丘脑下核，缓解帕金森病的运动症状（Yang等人，2024；Yang等人，2025），以及伏隔核，减轻双相情感障碍的快感缺失（H. Zhou等人，2025）。最近的研究表明，针对伏隔核的TIS可以改善精神分裂症的认知缺陷和负面症状（S. Wang等人，2025）。这些发现凸显了TIS在非侵入性地作用于与情感、动机和认知相关深层回路方面的转化潜力，但其在MDD中的抗抑郁效果仍需进一步研究。
作为核心边缘结构，杏仁核对于快速检测和调节威胁、恐惧和负面情绪至关重要，其功能障碍与抑郁症状的严重程度密切相关（Y. Liu等人，2024）。侧化理论认为，右杏仁核主要参与负面或回避相关的处理，而左杏仁核则更多参与积极或接近相关的情绪（Victor等人，2010）。与此一致，神经反馈技术通常通过激活左杏仁核来增强积极情绪，而针对负面情绪系统的干预则更倾向于选择右杏仁核（Goldway等人，2022）。值得注意的是，即使是刺激左杏仁核的研究也发现，右杏仁核的参与度更能预测抑郁症状的改善（Barksdale等人，2025），这进一步支持了选择右杏仁核作为神经调节目标的合理性。此外，先前的研究发现100 Hz的刺激频率是安全有效的，能够引发积极情绪反应，并可能通过正常化杏仁核的伽马振荡来缓解抑郁症状（Kirkby等人，2018；Scangos等人，2021）。
杏仁核与支持情绪相关信息处理的皮层系统有广泛的相互作用，包括参与情感评估的前额叶区域和支持记忆整合的内侧颞叶区域（Inman等人，2023；Steward等人，2022；Terranova等人，2022）。它与枕叶视觉皮层保持强烈的双向连接，使情绪显著线索得到优先处理（Scalabrini等人，2025）。由于外部神经调节最终作用于已存在的神经回路，与杏仁核功能耦合的区域的基线特性可能影响个体对TIS的敏感性。这表明，杏仁核相关网络（包括视觉皮层区域）的内在活动可能作为治疗反应的预测指标（Guan等人，2021）。
本研究使用静息态fMRI来识别预测右杏仁核TIS抗抑郁反应的基线神经活动差异。MDD患者在接受五次TIS治疗（为期三周）前已维持稳定的药物治疗，随后根据第八周的17项汉密尔顿抑郁量表（HDRS-17）评分被分为响应者和非响应者。我们假设基线神经特征可能反映个体对杏仁核神经调节的敏感性，并有助于预测临床结果。
研究设计和参与者
我们分析了2024年7月24日至2025年5月1日在两个临床地点（天津安定医院和上海瑞金医院）进行的一项多中心、随机、双盲、假对照试验的数据（临床试验编号：
NCT06477276）。该研究方案已获得两个中心的伦理委员会批准（瑞金医院批准号：2024160，天津安定医院批准号：202453）。所有患者均符合纳入标准，并被纳入补充材料中。
人口统计学和临床特征
表1列出了实验组患者的 population 统计和临床特征。共有32名患者参与了研究。第八周的响应者为14名患者（HDRS-17总分较基线降低超过50%），18名为非响应者（图1a）。响应者的年龄显著高于非响应者（43.86±12.58岁 vs 33.61±11.97岁，p=0.026，Cohen's d=0.84）。尽管两组在基线HDRS-17总分上没有差异，...
讨论
我们发现，MDD患者在接受TIS治疗后，右舌回的自发神经活动与抑郁症状的变化密切相关。研究得出四个关键发现：（1）三周内五次治疗后，44%的患者表现出临床反应；（2）第八周的响应者在右枕叶皮层（右舌回）的基线ALFF值显著较低；（3）右舌回的基线ALFF值与HDRS-17评分呈负相关...
结论
右杏仁核TIS能够改善MDD患者的抑郁症状，而基线右舌回ALFF值较低的患者对治疗的反应更好。
作者贡献声明
张楚浩：撰写——初稿、验证、研究、数据分析。
杨一清：撰写——初稿、可视化、研究、数据分析。
王翠涵：撰写——初稿、可视化、研究、数据分析。
王丽军：研究、数据管理。
孙文杰：研究、数据管理。
穆晨进：研究、数据管理。
冯志宏：研究、数据管理。
刘楠楠：研究、数据管理。
关学义：研究、数据管理。
资助
本研究得到了
国家自然科学基金（82371512、82571719）、
天津市公共卫生科学技术重大项目（25ZXWQSY00100）、
中国药学教育协会（P2026010800296）、
天津市健康研究项目（TJWJ2024MS037）和
天津市重点医学学科建设项目（TJYXZDXK-3-015B）的资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
我们感谢所有参与本研究的患者。
