采用多器官代谢组学策略研究“亭利大枣泻肺汤”的配伍机制

《Journal of Ethnopharmacology》：Research on the compatibility mechanism of the Tingli Dazao Xiefei Decoction by multi-organ metabolomics strategy

传统中药方剂“停利大枣泻肺汤”通过代谢组学与网络药理学揭示其多靶点协同作用机制，证实君药紫花地丁有效成分油类成分（FO）与臣药酸枣仁协同可分别优化肺、心、肾器官保护效应，其中FO+DZ组合效果最优，通过调节 аргинин и пролин метаболизм等通路实现抗炎和抗重构作用。

　　

王瑞峰|袁佩佩|陈龙|张振凯|张炳贤|陈琳|袁淑苗|赵艳芳|周宁|郑晓珂|冯卫生

河南中医药大学药学院，中国郑州450046

摘要

民族药理学意义

“亭利大枣泻肺汤”（TD）是一种传统的祛痰方剂，由Descurainia sophia（L.）Webb. ex Prantl（TLZ）和Ziziphus jujuba Mill.（DZ）组成，能够缓解哮喘引起的肺、心和肾损伤。TLZ在方剂中起主导作用。基于“中医药物功效的物质基础可分解和组合”的研究方法，我们确认了黄酮苷类成分、寡糖成分及脂肪油成分（FG/Oli/FO）是TLZ的有效成分。然而，TD的配伍机制及其有效成分对疗效的贡献仍不明确。

研究目的

从肺、心和肾的全面角度，阐明TD的配伍机制及其有效成分对疗效的贡献。

方法

首先，我们选择了与TD祛痰平喘功效相对应的哮喘模型，将大鼠分为正常组（NC）、模型组（M）、地塞米松组（DEX）以及TD/TLZ/DZ/FO+DZ/Oli+DZ/FG+DZ处理组。其次，运用代谢组学和网络药理学方法探讨TD/FG+DZ/Oli+DZ/FO+DZ的综合保护作用。第三，通过Western blotting、RT-qPCR、流式细胞术和免疫荧光技术验证多组学结果。

结果

FO+DZ/Oli+DZ/FG+DZ对哮喘引起的肺/心/肾损伤具有不同程度的保护作用。代谢组学分析显示，主成分分析（PCA）和聚类分析结果表明，TLZ组与TD组更为接近；FO+DZ和Oli+DZ组在肺和肾方面与TD/NC组聚类，FO+DZ和FG+DZ组在心方面与TD/NC组聚类。通路富集分析提示，TLZ及其有效成分与DZ联合使用可能通过调节精氨酸和脯氨酸代谢、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢以及不饱和脂肪酸生物合成来实现对肺/心/肾的综合保护作用。多器官代谢组学和网络药理学研究在KEGG通路中发现了一致的生物学功能。验证实验表明，TLZ及其有效成分与DZ联合使用能够逆转与炎症、气道重塑、兴奋毒性及能量供应、细胞凋亡相关的异常蛋白质和RNA表达。此外，FO+DZ可能通过抑制FABP4/PPAR-γ/NF-κB信号通路减轻哮喘损伤。

结论

TLZ在TD中起关键作用，FO对各器官具有最佳的治疗效果；Oli的主要作用是减轻肺和肾损伤，而FG主要参与增强心脏的能量代谢。这些发现证明了中医可以通过“多成分触发多途径”的方式发挥综合疗效。

引言

过敏性哮喘是一种异质性的慢性气道炎症性疾病，症状包括反复发作的喘息、呼吸困难和咳嗽，严重影响患者的生活质量（Mims, 2015）。其发病机制复杂：一方面，炎症细胞（肥大细胞/嗜碱性粒细胞/中性粒细胞）脱颗粒并释放炎症介质；另一方面，气道上皮损伤和新血管形成导致气道重塑（Elias et al., 2003; Varricchi et al., 2024）。流行病学研究表明，哮喘患者患心血管和肾脏疾病的风险显著增加（Jiang et al., 2025; Liu et al., 2013），这可能是由于气道中的炎症介质进入全身循环所致。血管暴露于这些介质会导致心血管功能障碍（Adrish and Hanania, 2023; Iribarren et al., 2012）。同样，全身性炎症会促进肾脏的氧化应激和炎症反应，损害肾功能和液体代谢（Huang et al., 2014），进而加剧哮喘的进展。然而，目前大多数哮喘药物仅针对肺部病变，忽视了同时存在的心脏和肾脏损伤。

“亭利大枣泻肺汤”（TD）是中医中用于治疗痰湿的经典方剂，由Descurainia sophia（L.）Webb. ex Prantl（TLZ）和Ziziphus jujuba Mill.（DZ）按1:4的比例组成，最早记载于张仲景的《金匮要略》（Meng et al., 2023）。TLZ为D. sophia的干燥成熟种子，具有苦寒性质和下降趋势，具有祛痰平喘、利尿消肿的功效（Feng et al., 2014）；DZ为Z. jujuba的干燥成熟果实，性质甘温，常用于缓解TLZ的苦寒之性（Committee, 2020; Song and Meng, 2024）。TD长期以来从肺、心、肾的全面角度用于治疗哮喘（Ma et al., 2024; Sun et al., 2024; Xin, 2024）。现代研究还表明，TD可减轻气道炎症、改善肺功能、增强心肌收缩力和调节液体代谢（HE et al., 2024; Zhang et al., 2023）。基于“中医药物功效的物质基础可分解和组合”的研究方法，我们确定了TLZ的有效成分（FG/Oli/FO），并选择与TD功效相对应的哮喘模型，从肺、心、肾的全面角度探讨TD的配伍机制及其有效成分的贡献。

代谢组学可以监测内源性小分子代谢物的变化，从整体角度揭示身体的生理和病理状态（Chen et al., 2022）。中医具有复杂的成分构成，通过多种途径发挥综合疗效，因此代谢组学方法常用于探索中医的复杂机制，也适用于研究TD的配伍机制。

动物实验

实验所用Sprague-Dawley雄性大鼠（6周龄；150-180克）购自北京Charles River Laboratories Animal Technology Co., Ltd.（SCXK (Jing) 2016-0006）。大鼠在20°C ± 2°C的标准实验室条件下饲养，光照周期为12小时明暗循环，可自由获取水和食物。所有动物实验均遵循河南中医药大学的实验动物护理和使用规范。研究方案已获得批准。

血清/肺/心/肾的代谢谱分析

使用UPLC-Q/TOF-MS获得的血清/肺/心/肾样本数据经处理后生成了正负源模式的基峰强度色谱图（图S1），显示了良好的分离效果。PCA分析表明NC组和M组之间存在显著代谢物差异（图1A-D）。先前的药理学研究结果证实，模型组大鼠表现出呼吸急促、唇部发绀和咳嗽等症状。

TLZ在TD中的主要作用

PCA和聚类分析显示，TD能够改善哮喘大鼠的血清/肺/心/肾代谢紊乱。TLZ的疗效略弱于TD整体，而DZ的疗效不明显。PCA和聚类分析结果与古代医学文献的理论一致（Hu and Feng, 2025; Wang et al., 2021）。TLZ在TD中起关键作用，具有祛痰平喘、促进

结论

我们通过多器官代谢组学和网络药理学分析，并结合实验验证，从血清、肺、心、肾的全面角度探讨了TD的配伍机制及其有效成分的贡献。研究证实TLZ在TD中起关键作用，DZ主要起到调和TLZ苦寒性质的作用。此外，FO+DZ对各个器官具有最佳的治疗效果。

作者贡献声明

王瑞峰：撰写——初稿。袁佩佩：实验研究。陈龙：方法学设计。张振凯：方法学设计。赵艳芳：数据可视化。周宁：撰写——审稿与编辑。郑晓珂：撰写——审稿与编辑。冯卫生：撰写——审稿与编辑、项目管理。张炳贤：数据可视化。陈琳：结果验证。袁淑苗：结果验证

未引用参考文献

HE et al., 2024; Zhang et al., 2023; Zhang et al., 2023.

利益冲突声明

作者声明没有潜在的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究。

数据获取

数据可应要求提供。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或可能影响本文研究的个人关系。

致谢

本研究得到了国家重点研发计划（2019YFC1708802）、国家自然科学基金（82405238）、河南省高校科技创新人才计划（24HASTIT071）以及河南省高校青年骨干教师培训计划（2021GGJS082）的支持。