1,4-对苯二甲酸双(α-氨基甲烷膦酸酯)衍生物的合成、计算机分子对接及ADMET分析

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, In Silico Molecular Docking, and ADMET Analysis of 1,4-Terephthalic Bis(α-Aminomethanephosphonate) Derivatives

该研究高效合成了一四苯二甲酸双(α-氨基甲烷膦酸盐)及双(烯丙基-α-氨基甲烷膦酸盐)系列化合物，通过分子对接和ADMET分析发现，含对氟苯基胺的衍生物4d和6d对CYP51酶抑制活性最佳，且安全性优于伏立康唑。

　　

Ichrak Souii|Momtez Jma?|Jesús M. de los Santos|Hédi M’rabet

突尼斯埃尔马纳尔大学（University of Tunis El Manar）理学院化学系选择性有机与杂环合成及生物活性评估实验室（LR17ES01），2092突尼斯-突尼斯

摘要

通过一种简单且可重复的合成方法，高效地制备了两系列1,4-对苯二甲酸双(α-氨基甲烷膦酸)衍生物，产率介于中等至优异之间。进行了分子对接研究，以评估这些化合物与目标酶Saccharomyces cerevisiae CYP51活性位点的潜在相互作用。有趣的是，在所合成的化合物中，1,4-对苯二甲酸双(α-氨基甲烷膦酸)（4c-4d）和1,4-对苯二甲酸双(烯丙基-α-氨基甲烷膦酸)（6c-6d)的对接得分优于标准抑制剂。值得注意的是，在这两个系列中，含有对位-氟苯胺的化合物（4d和6d）表现出最强的结合亲和力。此外，ADMET预测表明，这些先导配体比参考抗真菌药物伏立康唑具有更优的安全性。

引言

含氮双膦酸盐（NBPs）是一类在多个领域都具有重要意义的化合物[1]。与第一代双膦酸盐（BPs）相比，它们的效力提高了10到100倍[[2], [3], [4]]。这种效力的提升归因于它们多样的生物活性[5]，包括抑制骨吸收[6]、酶抑制[7]和细胞毒性[8]。其中，双(α-氨基膦酸)在化学的多个领域尤为值得关注[9]，它们既可作为金属配体[10]，也是有机合成中的重要构建块[11]。同时，烯丙基胺是一类重要的加成物，由于其在合成中间体[12,13,15,16]以及多种杂环结构和生物活性胺的合成中的重要作用[16, [17]]而受到广泛关注。此外，双烯丙基基团在多个研究领域也展现出应用潜力，例如作为制备牙科复合树脂[18]和核径迹探测器的候选化合物[21]。由于其双齿结构，它们可以考虑作为制备具有优异耐热性和机械性能聚合物的潜在单体[22]。此外，它们还通过自由基交联[23]、非环二烯复分解（ADMET）[24]和开环插入复分解聚合（ROIMP）[25]等途径用于聚合物构建。双(烯丙基氨基膦酸酯)是烯丙基胺的一个新型子类，是多种应用的有希望的起始材料。据我们所知，此前尚未有研究关注这些胺的制备、选择性或生物活性。在我们之前的工作中，我们描述了合成双(α-氨基膦酸)和双(烯丙基-α-氨基甲烷膦酸)两个家族的开创性方法[26]。

真菌感染（FIs）对健康构成了重大挑战[27]。每年，它们导致约160万人死亡，这主要是由于诊断困难以及现有治疗方法的局限性[28]。这些真菌病的日益普遍突显了迫切需要新的治疗手段[29]。

受我们之前研究的启发，本文报道了一种通过多组分反应（MCR）制备1,4-对苯二甲酸双(α-氨基甲烷膦酸)的简便方法，该反应使用了对苯二甲醛、胺和二乙基亚磷酸酯作为绿色溶剂。此外，乙基2-(溴甲基)丙烯酸酯与1,4-对苯二甲酸双(α-氨基甲烷膦酸)之间的有效亲核取代反应生成了双(烯丙基-α-氨基甲烷膦酸)。随后，通过计算机模拟分子对接和ADMET分析研究了取代对生物活性的影响。

章节摘录

化学

在这项研究中，我们描述了一种经济高效且便捷的方法，通过一步多组分反应（MCR）在绝对乙醇中用对苯二甲醛、胺和二乙基亚磷酸酯合成双齿对苯二甲酸双(α-氨基甲烷膦酸)（4a-4e），方案1。该方法仅生成目标化合物1,4-对苯二甲酸双(α-氨基甲烷膦酸) 4，未检测到任何副产物。该家族的五种对称衍生物也以中等至优异的产率成功合成。

化学

所有起始试剂均从商业渠道购买，使用前无需进一步纯化，必要时可重新结晶或蒸馏。所有用于反应的溶剂均经过新鲜蒸馏并在使用前通过4 ?分子筛干燥。提取和色谱分析所用的溶剂为技术级。所有反应均在干燥氮气氛围下进行。反应进程通过涂有Merck试剂层的分析薄层色谱（TLC）进行监测。

结论

本研究提出了一种绿色合成方法，用于制备两种系列的1,4-对苯二甲酸双(α-氨基甲烷膦酸)衍生物。含有对位-氟取代基的先导化合物表现出最高的结合亲和力，表明它们具有很强的抑制潜力。结构-活性关系（SAR）分析为基于结构的设计和进一步的结构优化提供了宝贵见解。此外，ADMET预测也支持了这一结论。

未引用参考文献

[14,19,20]

作者贡献声明

Ichrak Souii：概念构思、方法设计、验证、数据分析、数据整理、初稿撰写、审稿与编辑。Momtez Jma?：概念构思、验证、撰写（审稿与编辑）。Jesús M. de los Santos：概念构思、资源提供、撰写（审稿与编辑）、结果可视化、项目监督、资金获取。Hedi M’rabet：概念构思、资源提供、撰写（审稿与编辑）、结果可视化。

数据可用性

数据可应要求提供。

作者贡献声明

Ichrak Souii：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、结果可视化、方法验证、软件应用、方法设计、数据分析、概念构思。Momtez Jma?：撰写 – 审稿与编辑、结果可视化、方法验证、方法设计、数据分析、概念构思。Jesús M. de los Santos：撰写 – 审稿与编辑、结果可视化、方法验证、项目监督、资源提供、方法设计、数据分析。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究工作。

致谢

感谢西班牙科学、创新与大学部（MICIU/AEI/10.13039/501100011033）、“ERDF：塑造欧洲的方式”以及巴斯克政府（GV, IT1701-22; UPV-EHU）提供的财政支持（PID2024-159921NB-I00）。作者还感谢SGIker（UPV/EHU/ERDF, EU）提供的技术和人员支持。同时，作者也感谢突尼斯高等教育和科学研究部以及突尼斯埃尔马纳尔大学的支持。