3,5-二溴吡啶鎓盐及基于吲哚嗪的分子作为潜在抗炎剂的设计与合成：实验与计算研究

《Journal of Molecular Structure》：Design and Synthesis of 3,5-Dibromopyridinium Salts and Indolizine-Based Molecules as Potential Anti-Inflammatory Agents: Experimental and Computational Investigations

抗炎活性新化合物：3,5-二溴吡啶盐及吲哚啉-1-羧酸乙酯衍生物的合成、表征及药效学分析，显示抑制TNF-α和IL-6作用，分子对接和药效学验证其潜在应用。

　　

尼尔·班瓦拉（Neeru Bhanwala）|沙德·艾哈迈德（Shad Ahmad）|拉凯什·库马尔·辛格（Rakesh Kumar Singh）|桑迪普·钱德拉谢卡帕（Sandeep Chandrashekharappa）

印度勒克瑙-226002，雷巴雷利（Raebareli）国家制药教育与研究学院（National Institute of Pharmaceutical Education and Research）药物化学系

摘要

利用3,5-二溴吡啶与取代的苯酰溴化物，合成了一系列3,5-二溴吡啶inium盐（3a-h）和乙基-3-苯甲酰-6,8-二溴吲哚嗪-1-羧酸酯（5a-i）。新合成的中间体和最终化合物的结构通过¹H NMR、¹³C NMR和HRMS等光谱技术得到了确认。这些中间体及最终化合物均被测试了其抗炎活性。本研究发现，新型吡啶inium盐衍生物3a–h和吲哚嗪衍生物5a–i具有抗炎作用，并可能调节TNF-α和IL-6等炎症介质。分子对接研究表明这些化合物与目标蛋白之间存在潜在相互作用。计算机模拟的ADME（吸收、分布、代谢和排泄）分析表明这些化合物具有良好的胃肠道和血脑屏障穿透能力。体外实验显示，化合物3a, 5a, 5d, 5e, 5f, 5g和5h通过抑制ROS、一氧化氮、TNF-α和IL-6的生成而表现出强烈的抗炎效果，且细胞毒性较低。本研究证实了这种新型乙基-3-苯甲酰-6,8-二溴吲哚嗪-1-羧酸酯衍生物的显著抗炎活性。

章节摘录

引言

炎症是一种内在的生理和免疫反应，可由细胞损伤或病原体入侵引发。炎症反应会激活多种细胞成分，如中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞¹。它是对有害刺激的一种保护性反应²。然而，持续的炎症与多种疾病有关，包括类风湿性关节炎、哮喘、癌症、特应性皮炎和过敏性鼻炎³。巨噬细胞在炎症过程中起着关键作用

化学

基于钱德拉谢卡帕（Chandrashekharappa）等人对不同取代吲哚嗪衍生物的研究，以及合成方法[28]、[29]、[30]，作为抗炎剂，我们提出采用酰亚胺（作为1,3-偶极子）与电子缺乏的炔烃（作为偶极亲核试剂）的1,3-偶极环加成反应来合成新型吲哚嗪衍生物

分子对接研究

根据上述抗炎实验，化合物3a对一氧化氮（NO）的生成表现出强烈的抑制作用，并显著减少了促炎细胞因子TNF-α和IL-6的释放。

为进一步探究这些作用的潜在分子机制，使用Biovia Discovery Studio进行了分子对接研究，以预测化合物3a与炎症相关目标蛋白（包括肿瘤相关蛋白）之间的结合相互作用

化学

所有商业购买的化学品均来自Sigma-Aldrich和Spectrochem（印度），无需进一步纯化即可直接使用。所有反应均使用经过空气干燥并置于室温下的玻璃器皿进行。薄层色谱（TLC）采用Sigma-Aldrich硅胶60 F₂₅₄在TLC铝箔上进行，使用紫外光室进行可视化分析，溶剂为乙酸乙酯和己烷（3:7）

结论

总之，在环境友好的反应条件下合成了一系列吡啶inium盐中间体和乙基-3-苯甲酰-6,8-二溴吲哚嗪-1-羧酸酯衍生物。通过FT-IR、¹H NMR、¹³C NMR和HRMS等光谱方法对所有合成化合物进行了表征。根据实验结果，3a和5a-5i在RAW264.7细胞系中未被证实具有毒性，而(5b和5c)则具有毒性。此外，化合物3a, 5a

未引用的参考文献

[21,20]

CRediT作者贡献声明

尼尔·班瓦拉（Neeru Bhanwala）：方法学研究、数据分析。沙德·艾哈迈德（Shad Ahmad）：数据验证、数据分析。拉凯什·库马尔·辛格（Rakesh Kumar Singh）：初稿撰写、指导、方法学研究、实验设计、数据分析、概念构思。桑迪普·钱德拉谢卡帕（Sandeep Chandrashekharappa）：初稿撰写、指导、方法学研究、实验设计、数据分析、概念构思。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突

致谢

作者感谢雷巴雷利国家制药教育与研究学院（NIPER Raebareli）院长苏比尼·A·萨拉夫（Subhini A. Saraf）教授对这项研究工作的支持和鼓励。作者感谢印度化学与肥料部（Ministry of Chemicals and Fertilizers）及印度政府提供的奖学金。作者还感谢NIPER Raebareli的CIF部门协助记录合成化合物的光谱数据。作者感谢UPCST提供的财务支持（资助编号：CST/D-1558）