基于人群药代动力学/药效动力学的建模，用于评估法匹拉韦与洛匹那韦-利托那韦联合用药在COVID-19患者中的疗效

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling to evaluate favipiravir in combination with lopinavir–ritonavir in patients with COVID-19

法匹拉韦联合洛匹那韦-利托那韦治疗COVID-19的随机双盲试验显示：联合用药未降低病毒复制率（死亡速率0.96天?1），但出现未预期的药物相互作用（法匹拉韦CL/F倍增）。药代动力学模型显示其清除率1.73 L/h，分布体积22.1 L，病毒测序未发现突变特征。

　　

摘要

研究目的

有报道称，重新用于治疗COVID-19的法匹拉韦（favipiravir）具有有限的临床疗效，但它在一些国家仍被广泛使用。法匹拉韦能够引起RNA病毒的突变，目前尚不清楚它是否会对人体内的病毒产生可测量的影响。在本研究中，我们报告了来自2a期随机、双盲、2×2因子安慰剂对照的FLARE试验的次要研究结果，该试验研究了法匹拉韦与洛匹那韦-利托那韦（lopinavir–ritonavir）联合使用的效果。

研究方法

分别基于59名和235名参与者的数据，建立了群体药代动力学（pharmacokinetics）和病毒动态（viral dynamics）模型，以评估法匹拉韦与洛匹那韦-利托那韦联合使用的效果。同时进行了病毒全基因组测序（viral whole-genome sequencing）。

研究结果

最终的联合模型包括一个描述病毒动态的指数衰减模型（slope–intercept exponential decay model）以及一个描述法匹拉韦药代动力学的单室模型（one-compartment model），该模型考虑了一级吸收和消除过程。感染细胞的平均死亡率为0.96天?1。法匹拉韦的平均表观清除率（CL/F）为1.73 L/h，平均表观分布容积为22.1 L。法匹拉韦与洛匹那韦-利托那韦联合使用时，其表观清除率（CL/F）增加了两倍，这表明存在一种意外的药物相互作用。法匹拉韦和洛匹那韦-利托那韦对感染细胞死亡率（δ）的影响并未改善联合模型的拟合度，表明这两种药物均对SARS-CoV-2没有抗病毒作用。病毒测序未发现明显的突变特征。

结论

我们的研究结果表明，在本研究中使用的剂量下，法匹拉韦不具备抗病毒活性，需要进一步研究其与洛匹那韦-利托那韦之间药物相互作用的机制。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

用于重现分析的数据和R脚本可在以下链接获取：https://github.com/ucl-pharmacometrics/FLARE_PKPD_analysis_BJCP_final。研究的全基因组测序数据可在NIH BioProject ID PRJNA1132166处查阅。