通过药理学方法抑制白细胞介素-1受体相关激酶，可以防止小鼠体内由血管紧张素II引发的心脏重构

《British Journal of Pharmacology》：Pharmacological inhibition of the interleukin-1 receptor-associated kinase prevents angiotensin II-induced cardiac remodelling in mice

本研究探究IRA1/4抑制剂对AngII诱导的心脏炎症、纤维化和肥大的作用机制，发现该抑制剂通过抑制TLR4-NF-κB和TGFβ-SMAD通路减轻心脏损伤，提示其在心衰治疗中的潜力。

　　

摘要

背景与目的

血管紧张素II（AngII）会引发心脏肥大，但其具体机制尚不清楚。本研究探讨了白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK）在AngII诱导的心脏炎症、纤维化和肥大中的作用。

实验方法

C57BL/6J雄性小鼠被皮下注射生理盐水（对照组）或AngII（1.5 mg·kg^?1·day^?1），同时腹腔注射载体或IRAK-1/4抑制剂（2.21 mg·kg^?1），持续4周。通过超声心动图、组织病理学、免疫组化、RT-qPCR和免疫印迹等技术检测左心室（LV）的心脏肥大、纤维化及信号传导机制。H9C2细胞和原代心脏成纤维细胞被用于补充体内实验。

主要结果

与对照组小鼠相比，AngII处理的小鼠表现出血流动力学参数和体重指标的显著变化，并伴有心脏肥大、炎症和纤维化。IRAK-1/4抑制剂处理显著抑制了AngII引起的射血分数、收缩期血压和相对心重的变化。AngII诱导的心肌细胞横截面积增加以及Acta1、Mhy6、Nppa等胎儿基因的表达在IRAK-1/4抑制剂处理的小鼠中也得到了减轻。CD45、F4/80、CD68和CD3免疫染色显示，IRAK-1/4抑制剂和AngII处理组的小鼠免疫细胞浸润减少。IRAK-1/4抑制剂和siRNA分别抑制了AngII诱导的H9C2细胞肥大和成纤维细胞TGFβ-SMAD通路的激活。从机制上看，IRAK-1/4抑制剂阻断了Ang II诱导的TLR4-NF-κB和TGFβ-SMAD通路的激活。

结论与意义

IRAK-1/4抑制剂通过TLR4-NF-κB和TGFβ-SMAD通路抑制心脏炎症、纤维化和肥大，显示出治疗心源性炎症性心力衰竭的潜力。

图形摘要

利益冲突声明

本文作者声明不存在任何竞争性或个人利益冲突。

数据获取声明

数据可向作者索取。