急性髓系白血病中RUNX1::RUNX1T1与KIT突变之间的双向关联：一项多中心基因组分析研究

《Leukemia Research》：Bi-directional association between RUNX1::RUNX1T1 and KIT mutations in acute myeloid leukemia: a multicenter genomic profiling study

RUNX1::RUNX1T1与KIT突变在AML中的双向关联及预后分析，基于日本两项多中心研究，发现25例RUNX1::RUNX1T1（7.6%）和18例KIT突变（5.4%），其中10例（3.0%）共现，显示强生物学关联，但生存期差异未达统计学显著水平。

　　

荒井雄也 | 片桐清一郎 | Chi SungGi | 吉本刚一 | 山内隆宏 | 小林隆宏 | 中村幸典 | 石塚健二 | 福岛健太郎 | 南洋介 | 后藤昭彦 | 赤羽大吾

东京医科大学血液学系

摘要

下一代测序技术已经明确了急性髓系白血病（AML）中的重复性基因组病变，其中某些基因的突变具有预后相关性。研究表明，KIT突变可能与RUNX1::RUNX1T1组合的AML患者具有不良预后风险。然而，在实际临床实践中，RUNX1::RUNX1T1和KIT突变之间的双向关系及其对患者预后的影响仍不够明确。我们分析了日本两项多中心基因组分析研究（HMS-01和HMS-02）中招募的331名AML患者，以阐明这两种突变之间的双向关联。RUNX1::RUNX1T1突变在25例患者（7.6%）中被检测到，KIT突变在18例患者（5.4%）中被检测到。共有10名患者（占AML总患者的3.0%）同时携带RUNX1::RUNX1T1和KIT突变，分别占RUNX1::RUNX1T1突变AML患者的40%和KIT突变AML患者的56%；所有共存的KIT突变都位于外显子17区域，且大多数患者处于复发期或难治性阶段。在RUNX1::RUNX1T1阳性的AML患者中，常见的共存突变包括KIT（40%）、FLT3（12%）和NRAS（12%），而RUNX1::RUNX1T1是KIT突变AML中最常见的融合基因。携带RUNX1::RUNX1T1突变的患者的总体中位生存期为35.1个月，而其他AML患者的生存期为24.0个月（p = 0.0797）；携带KIT突变的患者中位生存期为28.1个月，而未携带该突变的患者中位生存期为25.6个月（p = 0.9051）。这些数据强调了RUNX1::RUNX1T1和KIT外显子17突变之间的强烈生物学关联，并突显了需要进行前瞻性研究以及针对这部分AML患者开发KIT导向治疗策略的必要性。

引言

下一代测序（NGS）技术已经明确了急性髓系白血病（AML）中的重复性基因组病变，其中ASXL1、NPM1、FLT3、TP53、CEBPA和RUNX1等基因的突变具有预后相关性[1]、[2]、[3]。与此同时，基于基因组学的研究已经开始为AML患者制定精准治疗策略[4]。

核心结合因子AML（CBF-AML）患者常伴有信号通路的激活性改变，其中KIT突变尤为突出。KIT是一种III型受体酪氨酸激酶，在造血干细胞、肥大细胞和Cajal间质细胞中表达，调控细胞增殖和分化[5]。虽然KIT突变在大约4%–6%的新发AML病例中出现，但在CBF-AML患者中的发生率较高（约20%–40%）[6]、[7]、[8]。先前的研究表明，KIT外显子17的变异可能对AML患者具有不良预后影响，尤其是在RUNX1::RUNX1T1组合的AML患者中[9]、[10]、[11]。然而，在实际临床实践中，RUNX1::RUNX1T1和KIT突变之间的双向关系及其对患者预后的影响仍需进一步研究。

在这项研究中，我们分析了日本两项多中心基因组分析研究（HMS-01和HMS-02）的数据。我们系统地评估了（i）RUNX1::RUNX1T1阳性AML患者中的共存突变类型和频率，以及（ii）KIT突变AML患者中RUNX1::RUNX1T1突变的分布情况，并探讨了这些突变与临床结局之间的关联。

患者

AML患者的数据来自HMS-01和HMS-02试验的整合数据。

在HMS-01多中心基因组分析研究中，使用FoundationOne?Heme（F1H）（UMIN000035233）对AML患者的样本进行了下一代测序[12]。纳入标准为复发/难治性AML患者或不适合标准治疗的未经治疗的AML患者（ unfit AML）。可用样本包括石蜡包埋的骨髓标本。

结果

两项研究共分析了331例AML病例（图1）。其中25例患者（7.6%）携带RUNX1::RUNX1T1突变，18例患者（5.4%）携带KIT突变。共有10例患者同时携带RUNX1::RUNX1T1和KIT突变，占所有AML病例的3.0%。

携带RUNX1::RUNX1T1或KIT突变的患者特征见表1。在25例RUNX1::RUNX1T1阳性AML患者中，22例为新发AML患者，3例为治疗相关髓系肿瘤。

讨论

本研究探讨了实际临床AML患者群体中KIT突变与RUNX1::RUNX1T1融合基因之间的关系，同时考虑了RUNX1::RUNX1T1阳性AML患者中KIT突变的分布情况以及KIT突变AML患者中RUNX1::RUNX1T1突变的分布情况。在25例RUNX1::RUNX1T1阳性AML患者中，有10例也携带KIT突变（40%）。同时存在的突变还包括FLT3、NRAS、TP53和CBL、GATA2等。此外，最常共存的基因异常为...

结论

在这组实际临床AML患者中，RUNX1::RUNX1T1和KIT突变之间存在明显的双向关联，所有共存的KIT突变均位于外显子17区域，并且多出现在复发期或难治性阶段。这些发现强调了RUNX1::RUNX1T1和KIT外显子17突变之间的生物学关联，表明需要为这部分AML患者制定个性化的治疗策略，包括KIT导向的治疗方法。

资助

不适用。

作者贡献声明

石塚健二：数据整理。福岛健太郎：数据整理。吉本刚一：数据整理。山内隆宏：数据整理。小林隆宏：数据整理。中村幸典：数据整理。后藤昭彦：撰写、审稿与编辑、监督、数据整理。赤羽大吾：撰写、审稿与编辑、监督、数据整理。荒井雄也：撰写、初稿撰写、验证、数据分析、数据整理。片桐清一郎：撰写、审稿与编辑、初稿撰写。

利益冲突声明

报酬：G.Y.（AbbVie）、T.Y.（AbbVie, Nippon Shinyaku）、K.I.（Daiichi Sankyo, Chugai Pharma, Meiji Seika, Bristol-Myers Squibb Japan, Kyowa Kirin）、K.F.（Janssen Pharma, Pfizer Inc.）、Y.M.（Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Novartis Pharma, Daiichi Sankyo, Astellas）、A.G.（Novartis Pharma, Alexion Pharma）；研究资助：T.Y.（AbbVie, Astellas Pharma Inc, AstraZeneca K.K.）、K.I.（Ono Pharmaceutica, Kyowa Kirin, Daiichi Sankyo, AbbVie, Pfizer, Shionogi）、Y.M.（Bristol-Myers Squibb, Chugai）

致谢

作者感谢所有参与Hematologic Malignancies-SCREEN-Japan 01和02研究的合作者。

作者贡献

所有作者共同参与了研究的构思和设计。材料准备工作由所有作者及参与Hematologic Malignancies-SCREEN-Japan 01和02研究的合作者共同完成。数据收集与分析工作由Y.A、S.K、S.C和Y.M负责。论文初稿由Y.A和S.K撰写。所有作者都对论文内容进行了评论。