《Lung Cancer》：Colony-stimulating factors improve neoadjuvant immunochemotherapy efficacy in non-small-cell lung cancer without EGFR or ALK mutations: A double-center real-world retrospective study
编辑推荐：
非小细胞肺癌患者接受术前免疫化疗联合G-CSF治疗可显著提高病理完全缓解率，但未改善疾病无进展生存率，需进一步前瞻性研究验证。
黄岩|林曦瑞|李志超|方彩燕|陈继阳|谢秀英|吴汉生|王卫东|杨宏|傅建华
中山大学癌症中心胸外科，华南肿瘤学国家重点实验室，广东省食管癌研究所，广东省癌症临床研究中心，广州510060，中国
摘要
背景
临床前证据表明，集落刺激因子（CSFs）可能调节抗肿瘤免疫。本研究评估了粒细胞集落刺激因子（G-CSF）对新辅助免疫化疗（NICT）在无EGFR或ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。
方法
在这项双中心回顾性研究（2019–2025年）中，分析了439名无EGFR或ALK突变、接受NICT后进行R0切除的II/III期NSCLC患者。通过倾向评分匹配（PSM，1:1）使G-CSF组（n=135）和对照组（n=304）的基线特征均衡，得到114对匹配样本。主要终点包括病理完全缓解（PCR）和生存结果。
结果
NICT期间使用G-CSF显著提高了PCR率（G-CSF组 vs 对照组：未匹配时39.8% vs 26.7%，p=0.011；PSM后43.9% vs 28.1%，p=0.019）。两组2年无病生存期（DFS）相当（未匹配时：81% vs 79%；PSM后：79% vs 75%，p>0.05）。多变量分析显示，在PSM队列中，G-CSF是PCR的独立因素（OR=2.09，95%CI 1.19–3.72，p=0.011），但不是DFS的独立因素（p>0.05）。结核病、组织学分级和辅助治疗是DFS的显著预后因素（p<0.05）。
结论
对于无EGFR或ALK突变且接受NICT的NSCLC患者，G-CSF的使用可以提高PCR率。有必要进行前瞻性试验，评估G-CSF和GM-CSF与PD-1抑制剂联合使用的效果。
引言
肺癌是全球主要的健康挑战，因其发病率和死亡率较高。[1] 根据国家综合癌症网络指南，对于可切除的II期或III期NSCLC，建议进行围手术期治疗。[2] 三期临床试验已经证明，辅助使用奥西替尼对切除后的EGFR突变NSCLC患者有益[3]，辅助使用阿莱克替尼对切除后的ALK转移NSCLC患者有益[4]。对于无EGFR和ALK突变的患者，基于程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂的方案在围手术期治疗中显示出优异的效果。[5]，[6]，[7]，[8]，[9]，[10]，[11]，[12] 新辅助免疫化疗后，达到病理完全缓解（PCR）的患者生存期显著更长。[13]
许多研究发现，某些伴随用药可能会影响PD-1抑制剂在NSCLC中的疗效，例如皮质类固醇和质子泵抑制剂。基线时使用≥10毫克等效泼尼松的皮质类固醇与较差的生存率相关[14]，而使用皮质类固醇管理免疫相关不良事件可能不会影响生存率[15]。质子泵抑制剂可能会改变肠道微生物群并降低生存率[16]，[17]。
包括GM-CSF、G-CSF和CSF1在内的CSFs是一类调节髓系细胞发育、激活和存活的细胞因子，广泛推荐用于预防化疗期间的骨髓抑制[2]。在肿瘤微环境中，CSFs影响免疫细胞组成，特别是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和树突状细胞，在癌症中具有双重作用[18]，[19]。新兴证据表明，CSFs与PD-1检查点抑制剂之间存在协同效应，因为CSFs可以将TAMs从免疫抑制的M2表型极化为免疫刺激的M1表型，增强T细胞浸润并促进抗原呈递[20]。涉及晚期NSCLC的临床试验报告了G/GM-CSF与免疫疗法联合使用的疗效[21]，[22]。然而，CSFs在PD-1治疗的NSCLC中的作用仍不明确。外周免疫与免疫微环境之间的相互作用是一个复杂的过程[23]，[24]。
这项双中心真实世界回顾性研究旨在探讨G-CSF对无EGFR或ALK突变、接受NICT后进行手术的NSCLC患者PCR率和生存率的影响。
部分内容
患者
数据来源于2019年6月至2025年6月的两个中心：中山大学癌症中心和汕头大学医学院第一附属医院。共回顾了439名接受NICT后进行手术的NSCLC患者。所有患者符合以下纳入标准：（1）组织学诊断为无EGFR或ALK突变的II期或III期NSCLC；（2）接受NICT后进行R0切除手术；（3）无免疫相关病史
基线特征
2019年6月至2025年6月期间，共有439名接受NICT后进行手术的NSCLC患者被纳入本研究，其中G-CSF组有135名患者在新辅助治疗期间接受了G-CSF治疗，对照组有304名患者未接受。经过PSM后，G-CSF组有114名患者与对照组成功匹配。匹配后的基线特征相当（表1，补充图1）。
讨论
这项研究表明，通过真实世界回顾性分析，NICT期间使用G-CSF与NSCLC患者的更好肿瘤反应相关。G-CSF组中有121名（39.8%）患者达到PCR，而对照组中只有36名（26.7%），p=0.011。两组2年DFS相当。这些发现经过严格的PSM方法调整后仍然成立。
G/GM-CSF是一种糖蛋白，可刺激粒细胞生成，促进其增殖和成熟
数据获取
数据来自中山大学癌症中心和汕头大学医学院第一附属医院的数据库。本研究生成的数据可根据合理请求向相应作者索取。
作者贡献
杨H、王W、傅J、黄Y和林X参与了研究设计。黄Y、林X和李Z参与了数据分析并起草了手稿。李Z、吴H、陈J、谢X和方C参与了数据收集。所有作者都参与了数据解释，并对手稿的撰写和关键审查做出了贡献。所有作者均同意最终发表。
CRediT作者贡献声明
黄岩：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化，项目管理，方法学，调查，正式分析，数据管理，概念化。林曦瑞：资源获取，调查，数据管理。李志超：调查，数据管理。方彩燕：可视化，数据管理。陈继阳：项目管理。谢秀英：调查。吴汉生：项目管理，调查，数据管理。王卫东：写作 – 审阅与编辑，伦理批准
本研究获得了中山大学癌症中心和汕头大学医学院第一附属医院的机构审查委员会批准。由于研究的回顾性设计，无需患者同意。
资助
本研究部分得到了国家自然科学基金的资助[资助编号：82272881]。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：傅建华报告了行政支持、文章发表费用，以及国家自然科学基金提供的设备、药物或用品。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢所有参与本研究的患者及其家属。同时感谢李继斌在统计分析和解释方面的帮助。
