《Lung Cancer》：Emerging treatment strategies for
HER2-mutant NSCLC: Striving for selectivity, efficacy, and tolerability
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HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）占1.8%-5.6%，现有靶向治疗有限。目前仅trastuzumab deruxtecan（T-DXd）用于二线治疗，但存在输液和严重副作用问题。新一代抗体偶联药物（ADC）和选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如zongertinib已获批，显著改善疗效和安全性。该文系统总结了HER2靶向药物的发展历程、作用机制及临床应用进展，强调未来需开发更多特异性HER2-TKI和优化ADC设计。
作者名单：Gerrina Ruiter、Xiuning Le、Ross A. Soo、Noboru Yamamoto、Nicolas Girard、Yi-Long Wu、Joshua K. Sabari、Ernest Nadal
荷兰癌症研究所临床药理学系，阿姆斯特丹，荷兰
摘要
人类表皮生长因子受体2（HER2）已被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一个独特分子治疗靶点，大约1.8%至5.6%的肿瘤中存在HER2突变。虽然针对HER2的疗法彻底改变了乳腺癌和胃癌的治疗方案，但对于HER2突变的NSCLC患者来说，这一领域仍存在未满足的治疗需求。目前尚无一线HER2靶向药物，直到最近，曲妥珠单抗德鲁克泰坎（trastuzumab deruxtecan）这种HER2靶向抗体-药物偶联物才成为经过治疗患者的唯一获批治疗方案。在本综述中，我们总结了HER2突变NSCLC的治疗进展，包括抗体-药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂的研究。
引言
尽管近年来肺癌的临床管理取得了重大进展，尤其是随着免疫疗法和针对特定分子变异的靶向治疗的出现，肺癌仍然是一个重大的健康负担[1]。2022年，肺癌是全球诊断出的最常见的恶性肿瘤，约占所有癌症病例的八分之一，并且是导致癌症死亡的主要原因，每年约有180万人因此丧生[2]。超过80%的肺癌病例是非小细胞肺癌（NSCLC）[3]。高死亡率反映了新诊断的NSCLC患者中有超过80%处于晚期[4]；4期NSCLC的5年生存率低于10%[5]。
与其他恶性肿瘤（尤其是乳腺癌和胃癌）一样，人类表皮生长因子受体2（HER2）基因在NSCLC中被认为是致癌基因[6]。HER2属于ErbB受体家族：表皮生长因子受体（EGFR；ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）。这些结构相关的单链跨膜糖蛋白由细胞外配体结合域、跨膜域、短接膜域、酪氨酸激酶域（TKD）和含有酪氨酸的C末端尾组成。配体与细胞外域结合后，会促进受体的同源或异源二聚化，从而激活细胞内的TKD并导致C末端尾的磷酸化[7]。异常的HER2信号传导可由致癌性的HER2改变驱动，并已知会促进肿瘤发生[8]。
NSCLC中的致癌性HER2改变包括突变、基因扩增和蛋白质过表达。与乳腺癌和胃癌不同，在NSCLC中，HER2突变是主要的致癌性和临床相关的HER2改变。根据多项大型回顾性研究，约1.8%至5.6%的NSCLC肿瘤中存在HER2突变[9][10][11][12]。大多数HER2突变发生在TKD区域[13][14]，这些突变会导致构象变化，进而增强激酶活性并激活下游的致癌信号通路[6]。NSCLC中的大多数HER2 TKD突变发生在第20外显子[13][14]，最常见的突变类型是A775_G776insYVMA（占42-58%）[9][11]。相比之下，NSCLC中的非TKD HER2突变了解较少[15][16][17][18][19]。同时存在的分子异常，如HER2扩增与其他致癌基因（包括Kirsten鼠肉瘤病毒[KRAS]、间变性淋巴瘤激酶[ALK]、BRAF、肿瘤蛋白53[TP53]和EGFR]的突变，在HER2突变肿瘤中通常是相互排斥的，这表明HER2突变在NSCLC中是强有力的致癌驱动因素[9]。
实验证据表明，HER2突变的NSCLC患者具有与其他NSCLC患者不同的特征，表现为年轻患者较多（54-68岁）、女性比例较高（52-61%）以及非吸烟者比例较高（44-71%）[9][10][11][12]。这些患者还更容易发生脑转移，从而导致预后较差[20][21]。与EGFR突变不同，NSCLC患者中的HER2突变在地理分布上没有显著差异[9][10][22]。
HER2靶向疗法彻底改变了乳腺癌和胃癌的治疗方案；然而，直到最近，HER2驱动的NSCLC在靶向治疗方面仍相对滞后。目前，ASCO、NCCN和ESMO指南均推荐将含铂化疗（可联合或不联合免疫疗法）作为HER2突变NSCLC患者的一线治疗选择[23][24][25]。然而，实际治疗效果不佳，中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为13个月和6-9个月[10][11][12]。目前尚无一线HER2靶向药物。直到最近，唯一获批的HER2靶向药物是静脉注射型抗体-药物偶联物曲妥珠单抗德鲁克泰坎（T-DXd），仅适用于经过治疗的患者。尽管有效，但T-DXd可能会带来一定的毒性[26]。鉴于这一未满足的治疗需求，近年来研究人员一直在积极开发安全性更高、疗效更好的药物，最终批准了zongertinib这种特异性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它能够避免对EGFR的抑制，从而减少相关毒性[27]，适用于经过治疗的患者[28]。
在本文中，我们概述了经过治疗的HER2突变NSCLC患者的治疗进展，包括耐受性更好的下一代ADCs、首个获准用于该领域的口服靶向药物zongertinib以及其他新兴的HER2靶向TKIs。
HER2突变NSCLC中HER2靶向ADC的发展
尽管在其他肿瘤类型中常规使用HER2单克隆抗体，但在HER2突变NSCLC中的早期应用效果令人失望。多项研究表明，未经偶联的HER2抗体曲妥珠单抗联合化疗仅显示出有限的疗效，响应率为8%-29%，中位PFS为4-6.8个月[29][30][31]。这促使人们开始研究HER2抗体-药物偶联物，如曲妥珠单抗艾姆塔西尼（trastuzumab emtansine）等。
HER2突变NSCLC中HER2靶向TKIs的发展
能够有效针对HER2突变NSCLC的TKIs的发展在给药便利性和降低ADC相关严重毒性的风险方面具有显著优势。然而，早期在HER2突变NSCLC患者中使用的HER2靶向TKIs效果并不理想。虽然像neratinib[51][52][53]、dacomitinib[54][55][56][57]和afatinib[55][56][58]这样的广谱HER TKIs在其他类型肿瘤中取得了巨大成功
HER2靶向TKIs
poziotinib和pyrotinib等药物的临床应用表明，TKIs具有有效治疗HER2突变NSCLC的潜力。然而，这些药物可能会引起EGFR相关的毒性问题。因此，HER2突变NSCLC中HER2 TKI治疗的下一步是开发对第20外显子突变具有活性且对野生型EGFR选择性更高的药物。
未来方向
直到最近，HER2突变NSCLC在有效靶向药物的可用性方面仍落后于其他具有可作用致癌基因的NSCLC亚型。然而，HER2靶向ADC T-DXd、HER2和EGFR TKI sevabertinib以及HER2选择性TKI zongertinib的最近获批，预示着针对经过治疗的HER2突变NSCLC的治疗手段将迅速丰富。值得注意的是，多项临床研究正在评估这些新药物的疗效。
结论
多年来，HER2突变NSCLC患者的治疗需求未能得到充分满足，亟需新的疗法来减轻疾病负担。该疾病的预后较差，脑转移较为常见。T-DXd的获批是一个重大进展，但它需要静脉注射且可能带来严重的副作用，如间质性肺病（ILD）和肺炎。HER2相关研究的进一步发展至关重要。
写作协助信息
本手稿的医学写作工作由Ashfield MedComms公司的Hannah Piper-Simmons（理学硕士）在作者指导下完成，该公司隶属于Inizio集团，并得到了Boehringer Ingelheim公司的资助。作者对所有内容和编辑决策负全责，参与了手稿开发的整个过程，并批准了最终版本。
作者贡献声明
Gerrina Ruiter：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、监督、方法学设计、概念构思。
Xiuning Le：撰写 – 审稿与编辑。
Ross A. Soo：撰写 – 审稿与编辑、概念构思。
Noboru Yamamoto：撰写 – 审稿与编辑、研究设计。
Nicolas Girard：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计、研究设计。
Yi-Long Wu：撰写 – 审稿与编辑、概念构思。
Joshua K. Sabari：撰写 – 审稿与编辑。
Ernest：
