《Clinical & Translational Immunology》：Helminths as architects of trained tolerance: implications for human health
编辑推荐：
这篇综述原创性地提出了“训练耐受”这一核心概念，描述了蠕虫为在宿主体内长期生存，主动、系统性地重塑宿主免疫，形成的一种持久但可逆的免疫调节程序。它深入探讨了这种免疫重编程对癌症免疫、过敏/自身免疫病、疫苗应答及合并感染等人类健康关键领域的深远影响，并指出了未来的研究方向，为理解宿主-寄生虫共进化及开发相关疗法提供了全新框架。
蠕虫驱动的“训练耐受”：重塑宿主免疫的建筑师
想象一下，有近20亿人正与一群不请自来的“房客”长期共存——它们是蠕虫，一类能在宿主体内存活数年甚至数十年的寄生虫。与寻求快速清除宿主的病毒或细菌不同，蠕虫的策略堪称精妙：它们不“攻城略地”，而是扮演“免疫建筑师”的角色，主动改造宿主的免疫系统，为自己营造一个宽容的长期居住环境。科学家们将这种现象称为“训练耐受”，这远非简单的免疫缺陷，而是一种由寄生虫主动诱导的、涉及全身免疫系统的、持久且可逆的功能性重编程。
训练耐受的细胞架构
这种免疫重塑始于感染的最前线。当蠕虫侵入组织时，上皮细胞会释放警报素（如IL-33、IL-25），迅速启动经典的2型免疫应答，招募嗜酸性粒细胞等，试图限制寄生虫。然而，蠕虫会分泌大量免疫调节分子（如蛋白酶抑制剂、TGF-β类似物、糖类），逐渐将这场防御战引向“和平共处”。
- •
先天免疫的重编程：树突状细胞和巨噬细胞等抗原呈递细胞被蠕虫产物“驯化”，降低其产生促炎细胞因子（如IL-12）的能力，转而高表达IL-10和TGF-β。特别是巨噬细胞，会极化为具有修复和组织重塑功能的M2型，进一步强化免疫抑制微环境。
- •
适应性免疫的深度调控：
- •
T细胞：不仅经典的功能性调节性T细胞（Treg）会大量扩增，发挥强大的抑制功能，连初始CD4+T细胞的转录组也会被改变，使其在面对后续挑战时反应性降低。在某些蠕虫感染中，甚至效应T细胞也会表现出类似“耗竭”的表型，功能受到抑制。
- •
B细胞：调节性B细胞（Breg）群体被诱导出来，它们通过分泌IL-10和TGF-β，抑制效应T细胞反应，并干扰生发中心的正常形成，从而影响高亲和力抗体的产生。在抗体类别上，倾向于产生非炎性的IgG4，而非能介导强效杀虫作用的IgE。
训练耐受对人类健康的深远影响
这种系统性免疫设定的改变，如同一块投入池塘的巨石，其涟漪效应触及健康的多个方面。
- •
癌症免疫与肿瘤监视：训练耐受创造的免疫抑制环境可能成为肿瘤的“帮凶”。高水平的IL-10、TGF-β以及M2型巨噬细胞、Treg等抑制性细胞，共同削弱了机体对肿瘤细胞的免疫监视和清除能力。此外，慢性炎症和蠕虫相关抗原可能直接导致DNA损伤和基因组不稳定。国际癌症研究机构（IARC）已明确将三种蠕虫（华支睾吸虫、麝猫后睾吸虫、埃及血吸虫）列为1类致癌物，分别与胆管癌和膀胱癌相关。动物模型也显示，其他蠕虫如弓蛔虫、旋毛虫等能促进乳腺癌、结直肠癌等肿瘤的生长和转移。
- •
过敏与自身免疫性疾病：训练耐受的“副作用”之一，是可能抑制过度的、有害的免疫反应。这正是“卫生假说”的一部分依据。流行病学观察发现，蠕虫流行区某些自身免疫病和过敏性疾病发病率较低。实验模型和少数临床试验表明，蠕虫感染或其产物能通过诱导Treg、Breg和抗炎细胞因子，减轻实验性结肠炎、1型糖尿病、多发性硬化症和过敏性气道炎症的症状。然而，试图将活体蠕虫用于治疗的临床试验结果并不一致，凸显了将其转化为安全、可控疗法的复杂性。
- •
合并感染：在蠕虫流行区，合并感染非常普遍。训练耐受所强化的2型/调节性免疫应答，往往会削弱对抗结核分枝杆菌、HIV、疟原虫等病原体所需的1型免疫。例如，蠕虫感染会增加结核病发病风险、降低结核菌素皮肤试验反应性；可能加速HIV疾病进程；并加重疟疾的严重程度。这为这些重要传染病的防控带来了额外挑战。
- •
疫苗应答：训练耐受会“抬高”免疫系统激活的阈值，导致疫苗保护效果大打折扣。研究表明，蠕虫感染者对卡介苗（BCG）、麻疹、乙肝、破伤风等疫苗的抗体反应强度和持久性都可能减弱。其机制涉及树突状细胞活化受损、滤泡辅助性T细胞（Tfh）分化和生发中心形成受阻等。令人担忧的是，母亲感染蠕虫还可能减少保护性抗体经胎盘的传输，影响婴儿的疫苗保护力。虽然驱虫治疗可部分恢复疫苗反应，但最佳时机和效果仍待明确。
未来展望：从理解到干预
训练耐受的概念为我们理解宿主-寄生虫互作提供了一个强大的框架。未来的研究需要利用纵向队列、可控人体感染模型，结合单细胞测序、空间转录组等高通量技术，精确绘制不同蠕虫物种诱导耐受的免疫图谱，并建立标准化的生物标志物来追踪驱虫后免疫系统的“复位”过程。最终目标是将这些知识转化为切实的公共卫生策略，例如优化驱虫药与疫苗接种计划的协同实施，乃至从蠕虫的免疫调节分子中发掘治疗过度炎症性疾病（如自身免疫病）的新靶点。
蠕虫不仅是古老的病原体，更是研究免疫平衡与调节的天然模型。解析它们构建“训练耐受”的精密蓝图，不仅关乎全球20亿感染者的健康，也可能为人类攻克一系列免疫相关疾病点燃新的希望。
