综述：胃肠癌中肿瘤靶向荧光引导手术的临床前与临床研究系统回顾

《Clinical and Translational Medicine》：Tumour-targeted fluorescence-guided surgery in gastrointestinal cancer: A systematic review of preclinical and clinical research

本篇综述对胃肠癌（GI）领域新兴的肿瘤靶向荧光引导手术（tFGS）进行了全面梳理。文章指出，传统手术依赖视觉和触觉，对微小、多灶性肿瘤辨识困难，R0切除率（阴性切缘）亟待提高。tFGS将荧光染料与靶向肿瘤的抗体或肽连接，实现了术中实时可视化，可用于定位肿瘤、评估切缘、发现卫星灶等。综述总结了9种已进入临床评估的示踪剂（靶向CEA、VEGF、EGFR等）及大量临床前有潜力的靶点（如MUC、EpCAM、uPAR等）的研究进展，证实了其安全性与可行性，如SGM-101和panitumumab–IRDye800CW可改变高达35%病例的手术策略。尽管前景广阔，但标准化方案缺失、III期确证性试验不足、监管及成本效益问题仍制约其临床转化。未来，多模态示踪剂、NIR-II（近红外二区）荧光团及诊疗一体化（theranostics）有望进一步提升tFGS的精准度与治疗潜力。

　　

在对抗胃肠癌的战斗中，外科医生犹如在复杂地形中探险，目标是将肿瘤“连根拔起”，同时尽可能保护健康组织。然而，传统的“肉眼观察+手指触摸”模式，尤其在腹腔镜等微创手术中，对边界不清、微小或多灶的肿瘤常感力不从心。阳性切缘（肿瘤未切净）是复发和生存率降低的“元凶”之一。这时，一种名为“肿瘤靶向荧光引导手术”的技术，为外科医生装上了一双“火眼金睛”。

点亮肿瘤的“魔法染料”

其核心原理并不复杂：将一种能在特定波长光激发下发出荧光的“染料”（荧光团），与能够特异性结合肿瘤细胞表面标志物（生物标志物）的“导航头”（如抗体、肽）连接，制成“智能”示踪剂。术前将示踪剂注入患者体内，它会像“侦察兵”一样在全身游走，并“锚定”在肿瘤细胞上。手术时，医生通过特殊的内窥镜或成像系统照射近红外光，肿瘤部位便会发出荧光，在显示器上“原形毕露”。

为何青睐近红外光？因为它能穿透更深的人体组织，且自身荧光干扰小，能提供高对比度的图像。其中，吲哚菁绿（ICG）是应用最广的“老将”，但它不特异靶向肿瘤，更多用于评估组织灌注。而新兴的肿瘤靶向示踪剂，才是真正实现“精确制导”的“新星”。

临床舞台上的“九大探员”

根据这篇系统综述，目前已有九种靶向示踪剂在胃肠癌手术的临床试验中接受了检验，它们各有所长：

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  癌胚抗原“猎手”：SGM-101靶向在90%结直肠癌中高表达的CEA。在结直肠癌患者中，它能实现高达6.1的肿瘤-背景信号比，并在高达35%的病例中改变了手术决策，成功用于检测胰腺癌、肝转移瘤甚至腹膜转移瘤。另一种结合了放射性核素¹¹¹In和荧光染料IRDye800CW的双模探针，在检测腹膜转移时能发现95%的恶性病灶。
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  血管与生长的“监视者”：靶向血管内皮生长因子（VEGF）的bevacizumab–IRDye800CW，在局部晚期直肠癌中，能有效评估切缘状态；在食管癌中，可辅助内镜下评估新辅助治疗效果，但尚不能区分完全缓解与残余肿瘤。
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  表皮生长因子受体“追踪器”：靶向EGFR的panitumumab–IRDye800CW，在胰腺导管腺癌患者中，最佳剂量可达到肿瘤-背景信号比4，灵敏度90%，特异性74%。
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  整合素“侦察兵”：cRGD–ZW800-1靶向在肿瘤血管生成中高表达的整合素αvβ3，首次人体试验证实了其在结直肠癌中的安全性，肿瘤与黏膜的离体信号比有显著差异。
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  肿瘤代谢“指示剂”：5-氨基乙酰丙酸是一种前体药物，能在肿瘤细胞内转化为具有荧光的原卟啉IX，已成功用于胃癌、肝癌、结直肠癌腹膜转移的检测，但存在因炎症导致假阳性的可能。
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  酸性微环境“感应器”：ONM-100是一种能感应酸性肿瘤微环境的纳米颗粒，在包括胃肠癌在内的多种实体瘤中，能发现白光下隐匿的病灶；在腹膜癌减灭术中，帮助32.5%的患者改变了手术范围。
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  叶酸受体“定位仪”：OTL38（商品名Cytalux）靶向叶酸受体，已在胃癌手术中展示潜力，平均肿瘤-背景信号比为4.1，并已获得美国FDA批准用于卵巢癌和肺癌手术。

实验室里的“明日之星”

除了上述临床“探员”，临床前研究还发现了大量有潜力的靶点，它们在动物模型中常常取得肿瘤-背景信号比大于3的优异表现：

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  黏蛋白家族：如MUC1、MUC4、MUC5AC、MUC16，在胰腺癌、结直肠癌及其转移灶中高表达，是前景广阔的靶点。
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  上皮细胞粘附分子：在多种上皮源性肿瘤中表达，使用抗体片段或设计锚蛋白重复蛋白等小分子探针，可克服传统抗体分子量大、渗透慢的缺点。
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  尿激酶型纤溶酶原激活物受体：与肿瘤侵袭、转移密切相关，其靶向探针在小鼠模型中能比白光手术多发现14%的转移灶。
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  其他潜力靶点：还包括肿瘤相关糖蛋白-72、γ-谷氨酰转肽酶、有机阴离子转运多肽、人表皮生长因子受体1/2以及靶向CA19-9的Lewis抗体等。

通往临床之路的“三重门”

尽管数据鼓舞人心，但要将tFGS转化为常规临床实践，仍需跨越几道关键障碍：

1. 1.
   证据之门：当前研究多为探索性I/II期试验，异质性强，缺乏标准化的给药方案、成像设备和评估指标。最关键的是，尚需大规模的III期确证性试验来证明tFGS不仅能“看清”肿瘤，更能切实改善患者的长期生存和预后。
2. 2.
   监管与成本之门：新示踪剂的研发和生产成本高昂，需要进行严格的健康技术评估，证明其带来的临床获益（如减少并发症、缩短住院时间）足以抵消增加的费用，从而赢得医保支付方的认可。不同国家（如美国FDA与欧盟）的监管路径差异也需考虑。
3. 3.
   生物学复杂性之门：肿瘤生物标志物的表达存在异质性，同一靶点在不同患者、不同肿瘤部位甚至同一肿瘤的不同区域都可能不同。血清标志物水平并不能准确反映肿瘤组织的表达情况，这为患者筛选带来了挑战。

未来的“光影”战场

展望未来，tFGS的发展方向将更加多维和智能：

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  多模态成像：将荧光与放射性核素、光声成像等结合，取长补短，实现术前规划、术中导航与术后评估的一体化。
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  新一代荧光团：近红外二区荧光团能提供更深的组织穿透和更高的图像对比度，是未来的发展方向，但其化学合成复杂、体内代谢快等问题有待解决。
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  诊疗一体化：将诊断性荧光与光热治疗、光动力治疗、光免疫治疗等功能结合，使探针不仅能“看见”肿瘤，还能在引导下“消灭”肿瘤，实现“看与治”的同步。

目前，多项针对SGM-101、EGFR靶向药物及ONM-100等在结直肠癌、胰腺癌、食管癌等领域的临床试验正在进行中。这些研究将为我们提供关于tFGS安全性、有效性及真实世界应用价值的关键数据。

肿瘤靶向荧光引导手术，正以其照亮微观世界的“光影”之力，重塑着胃肠肿瘤外科的精准图景。尽管前路仍有挑战，但它无疑为实现更彻底切除、更佳器官保留和更长患者生存的目标，点亮了一盏充满希望的导航灯。