一项前瞻性多中心研究揭示：基于Gd-EOB-DTPA-MRI肝胆期高信号（Wnt/β-catenin激活的影像学标志物）并不能预测阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在不可切除肝细胞癌中的治疗抵抗

《Hepatology Research》：Prospective Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab for Unresectable Hepatocellular Carcinoma Based on Hepatobiliary Phase of Gd-EOB-DTPA-MRI

在临床实践中，对于Gd-EOB-DTPA-MRI肝胆期表现为高信号的肝细胞癌(HCC)，因其被认为与Wnt/β-catenin信号通路激活和“免疫豁免”型肿瘤微环境相关，既往有研究提示这可能意味着对免疫检查点抑制剂单药治疗反应不佳。然而，这种影像学特征是否也会导致对阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（一种抗PD-L1与抗VEGF的联合疗法）的耐药，尚不清楚。为了解决这一问题，研究人员在12家日本中心开展了一项前瞻性多中心队列研究，纳入了152名不可切除HCC患者。研究结果显示，无论肿瘤是否呈现肝胆期高信号，患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)均具有可比性。这表明，肝胆期高信号本身不应成为临床使用该联合免疫疗法的排除标准，为分子层面的“免疫冷”型HCC患者提供了重要的治疗依据。

　　

肝细胞癌(HCC)是导致人类寿命缩短的主要原因之一。近年来，以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的治疗策略，通过重新唤醒被肿瘤“麻痹”的免疫系统，在多种癌症中取得了突破。在不可切除的HCC治疗领域，阿替利珠单抗（一种抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗（一种抗血管内皮生长因子抗体）的组合，自2020年起已成为一线标准治疗方案，其疗效超越了之前的靶向药物索拉非尼。然而，并非所有患者都能从免疫治疗中同等获益，其疗效在很大程度上取决于肿瘤内部的免疫微环境(TIME)。其中，Wnt/β-catenin信号通路的激活被公认为是塑造“免疫沙漠”或“免疫豁免”型肿瘤微环境的关键“元凶”之一。该通路的激活会抑制关键的趋化因子分泌，阻碍免疫树突状细胞(DC)的募集，最终导致能够杀伤肿瘤的CD8⁺T细胞无法浸润到肿瘤内部，形成所谓的“免疫冷”肿瘤。这类肿瘤对PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂单药治疗常常反应不佳。在肝癌中，高达11%–37%的患者存在导致该通路激活的基因突变。

为了“看清”肿瘤内部的免疫状态，医生有时需要进行侵入性的肝穿刺活检，但这有一定风险且难以重复。有没有一种无创的方法能提前“预知”肿瘤的免疫特性呢？研究人员将目光投向了影像学。有趣的是，在一种名为钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）增强磁共振成像(MRI)的检查中，肿瘤在特定的“肝胆期”如果呈现高信号，往往提示其存在Wnt/β-catenin信号通路的激活，这被视为该通路活性的一个潜在影像学标志物。既往已有回顾性研究提示，具有这种影像特征的HCC对PD-1/PD-L1单药治疗可能耐药。

这就带来了一个临床实践中亟待解决的关键问题：当免疫治疗从“单兵作战”升级为“联合出击”（抗PD-L1联合抗VEGF）时，这种基于MRI肝胆期高信号的“耐药预警”还成立吗？如果成立，意味着相当一部分患者可能被不必要地排除在这种高效联合疗法之外；如果不成立，医生和患者则可以更有信心地选择该方案。为了给出确切的答案，研究人员设计并开展了这项前瞻性多中心研究，其成果发表在《Hepatology Research》期刊上。

为了探究Gd-EOB-DTPA-MRI肝胆期信号强度能否预测阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的疗效，研究团队采用了严谨的临床研究方法。他们从2020年10月至2022年5月，连续纳入了来自日本12家医疗中心的165名不可切除HCC患者，最终152名符合Child-Pugh A级肝功能等严格标准的患者进入最终分析队列。所有患者在治疗前均接受了标准化的Gd-EOB-DTPA-MRI检查。研究人员通过计算相对增强比(RER)来客观量化肿瘤在肝胆期的信号强度，并将RER ≥ 0.9定义为“高信号”结节，此阈值在先前研究中被证实能较好地预测Wnt/β-catenin通路激活。两名经验丰富的放射科医生独立评估图像以确保结果可靠。研究的主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)以及达到部分缓解(PR)的时间(TtPR)。所有治疗反应均依据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST v1.1)进行评估。

3.1 基线特征

在152名患者中，中位年龄73岁，77.6%为男性。57名(37.5%)患者至少有一个肝胆期高信号的HCC结节。82名患者接受该联合疗法作为一线治疗，70名作为后线治疗。两组患者在基线特征上总体均衡。

3.2 靶结节的影像学表型

研究分析了每个患者的主要靶结节(TT1)和第二大结节(TT2)。两位放射科医生对RER的测量显示出良好的一致性。高信号（RER ≥ 0.9）在TT1和TT2中的比例分别为25.7%和16.7%。分析证实，RER与肝胆期对比噪声比(CNR)呈负相关，而与增强比率呈正相关，说明这些客观影像学参数具有内在一致性。

3.3 肿瘤缓解结局

截至数据分析时，中位随访时间为20.3个月。所有患者的ORR为27.6%，DCR为81.6%。在按影像表型分组比较中，高信号组患者的ORR(36.8%)甚至高于非高信号组(22.1%)，但差异无统计学意义。疾病控制率(DCR)在高信号组也略高(86.0% vs. 78.9%)。按治疗线数进行的亚组分析显示，高信号组在后线治疗患者中获得PR的比例更高。

3.4 无进展生存期和总生存期

生存分析显示，高信号组患者的中位PFS为8.9个月，而非高信号组为7.9个月，两组间无显著差异。在一线治疗和后线治疗的亚组中，PFS同样无显著差异。在总生存期方面，高信号组的中位OS为16.7个月，非高信号组为23.9个月，差异也未达到统计学显著性。

3.5 探索性结局

一个有趣的发现是，达到部分缓解(PR)的时间在高信号组患者中显著更短（中位时间26.0个月），而非高信号组的中位时间尚未达到。进一步分析表明，这种“更快起效”的趋势主要存在于接受后线治疗的患者亚组中，而在接受一线治疗的患者中并不明显。

4 讨论 与 5 结论

本研究的核心结论非常明确：在Gd-EOB-DTPA-MRI肝胆期表现为高信号的HCC——这一被认为是Wnt/β-catenin通路激活的影像学替代标志物——并没有表现出对阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案的明确耐药性。

研究人员指出，尽管高信号组患者显示出更高的客观缓解率和更短的达到缓解时间（尤其在后线治疗中），但这些差异并未转化为无进展生存期或总生存期的显著改善。这可能与后线治疗患者群体的异质性以及前期治疗的影响有关。关键在于，无论影像表型如何，两组患者的PFS和OS曲线都没有显著分离。这表明，既往研究中与Wnt/β-catenin激活相关的、对免疫检查点抑制剂单药的耐药性，可能并不适用于这种联合了抗VEGF药物的免疫治疗方案。抗VEGF药物（贝伐珠单抗）被认为具有调节肿瘤微环境、促进免疫细胞浸润的作用，这可能部分克服了由Wnt/β-catenin通路导致的“免疫豁免”状态。

这项研究的意义重大。首先，它通过前瞻性、多中心的设计，提供了较回顾性研究更高级别的循证医学证据。其次，它直接回应了临床决策中的紧迫问题：医生在面对一个MRI提示“免疫冷”潜质的HCC患者时，是否应该放弃使用当前高效的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗标准方案？本研究的结果给出了否定的答案。它强烈支持，仅凭Gd-EOB-DTPA-MRI肝胆期高信号这一影像学特征，不应成为将患者排除在该联合免疫疗法之外的理由。这保障了更多患者接受有效治疗的机会，避免了基于不准确预测的潜在治疗不足。

当然，研究也有其局限性，例如仅纳入日本患者可能限制结果的普适性，且缺乏组织病理学或基因组学对Wnt/β-catenin突变的确证。随着包含抗CTLA-4抗体等更多新型联合免疫策略的发展，如何精准治疗真正的“免疫冷”HCC，仍是未来需要持续探索的方向。但无论如何，本研究为当前临床实践提供了清晰且令人鼓舞的指导。