克拉屈滨片治疗多发性硬化症的长期效果：治疗完成率、疗效持续情况以及东南欧地区的后续治疗转换

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Long-Term Outcomes of Cladribine Tablets in Multiple Sclerosis: Treatment Completion, Persistence, and Subsequent Therapy Transitions in Southeast Europe

多发性硬化症患者使用 cladribine 片剂的治疗完成率达 94.4%，67.7% 在完成两疗程后长期无治疗需求，9.2% 需第三疗程，20.5% 转换其他疾病修饰疗法（DMTs），基线 DMT 使用史是转换或需第三疗程的独立预测因素。

　　

玛格达莱娜·克罗比特·斯科里奇（Magdalena Krbot Skori?）| 格雷戈尔·布雷克尔·雅各布（Gregor Brecl Jakob）| 塞西莉亚·拉伊达（Cecilia Rajda）| 凯蒂·耶尔奇诺维奇（Katy Jer?inovi?）| 安娜·阿比奇奇（Ana Abi?i?）| 伊万·阿达梅茨（Ivan Adamec）| 乌罗什·罗特（Uro? Rot）| 巴巴拉·巴伦（Barbara Barun）| 特蕾莎·加贝利奇（Tereza Gabeli?）| 阿伦卡·霍尔瓦特·莱迪内克（Alenka Horvat Ledinek）| 萨拉·戈梅泽利（Sarah Gomezelj）| 佩特尔·克里维内伊（Péter Klivényi）| 马里奥·哈贝克（Mario Habek）

克罗地亚萨格勒布大学医院神经科

摘要

目的

本研究旨在评估接受克拉德里滨片治疗的东南欧多发性硬化症（pwMS）患者的治疗完成率、治疗持续性、是否使用第三疗程的克拉德里滨片以及是否转换至其他疾病修正疗法（DMTs）的情况。

方法

我们进行了一项回顾性、观察性、多中心、多国研究，纳入了来自三个欧洲国家的195名开始使用克拉德里滨片的pwMS患者。平均随访时间为4.06±1.17年。

结果

在参与者中，184名（94.4%）完成了两个疗程的克拉德里滨片治疗，7名（3.6%）失访。4名（2.1%）在完成第二个疗程前因疾病活动而转换为其他DMTs。随访期间，132名（67.7%）在完成两个疗程后无需额外治疗。18名（9.2%）接受了第三个疗程的克拉德里滨片治疗，40名（20.5%）转换为其他DMTs，其中两次转换发生在第三个疗程之后。第三个疗程的中位时间显著长于从第二个疗程开始转换的中位时间（3.18年 [IQR 2.20–3.91] 对比 2.27年 [IQR 1.79–3.13]，p=0.009）。一项探索性和假设生成的多元逻辑回归分析表明，既往使用DMTs是需要第三个疗程克拉德里滨片和/或转换至其他DMTs的唯一显著预测因素（exp(B) 2.429, 95% CI 1.034–5.707, p=0.042）。

结论

接受克拉德里滨片治疗的pwMS患者中有相当一部分人在四年以上未接受任何治疗。在某些情况下，第三个疗程的克拉德里滨片可能有益。

引言

多发性硬化症（MS）是一种慢性、免疫介导的中枢神经系统（CNS）疾病，其特征是大脑和脊髓的炎症性脱髓鞘和轴突退化（McGinley等人）。MS的临床表现差异很大；然而，大多数患者最初被诊断为复发-缓解型MS（RRMS），表现为急性神经症状发作后部分或完全恢复（Tullman, 2013）。过去二十年里，疾病修正疗法（DMTs）的种类大幅增加。DMTs能有效减少复发频率和严重程度，并可能延缓疾病进展（Claflin等人，2019）。虽然大多数DMTs需要持续使用，但有一类称为免疫重建疗法（IRTs）的疗法通过短期治疗方案在免疫系统暂时受损后实现持续的疾病控制（De Sèze等人，2023）。克拉德里滨是一种嘌呤核苷类似物，是一种口服IRT，在欧洲被批准用于治疗高活动性的复发型MS（Hermann等人，2019）。它选择性地干扰DNA合成和修复，导致淋巴细胞凋亡，同时对先天免疫细胞影响较小（Hermann等人，2019）。

标准的克拉德里滨治疗方案包括在前两年内进行两个疗程的治疗，随后是两年的无治疗期（Giovannoni等人，2010）。CLARITY研究（ClinicalTrials.gov, NCT00213135）表明，对于活动性RRMS患者，累积两年的克拉德里滨治疗显著降低了复发率，减缓了残疾进展，并改善了MRI结果（Giovannoni等人，2010）。CLARITY扩展研究（ClinicalTrials.gov, NCT00641537）进一步评估了完成初始两年CLARITY试验的患者的长期结果（Comi等人，2018）。结果显示，第三年和第四年继续使用克拉德里滨治疗与安慰剂相比没有额外的临床或神经影像学益处（Comi等人，2018）。尽管这些试验确立了标准两疗程方案的有效性和安全性，但关于四年后长期治疗策略的数据仍然有限（Habek等人，2023）。特别是，对于治疗反应不佳的患者，关于是否需要第三个疗程的克拉德里滨片以及是否需要转换至其他DMTs的指导较少（Habek等人，2023）。

随着更多患者在开始使用克拉德里滨片后达到第五年，实际数据对于指导超出批准的四年的临床决策至关重要。在这项在东南欧进行的多中心回顾性研究中，我们调查了接受克拉德里滨片治疗的pwMS患者的长期治疗模式。具体来说，我们分析了治疗完成率、治疗持续性、是否使用第三个疗程的克拉德里滨片以及转换至其他DMTs的频率和原因。通过提供关于长期管理策略的实际证据，本研究旨在填补现有临床指南的空白。

研究参与者

这是一项回顾性、观察性、多中心研究。研究对象包括在三个欧洲国家的三个中心开始使用克拉德里滨片的pwMS患者：克罗地亚萨格勒布大学医院、斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医疗中心和匈牙利塞格德大学医院。纳入标准为：1）至少完成一个疗程的克拉德里滨片治疗（每个疗程的总剂量为每公斤体重1.75毫克）

研究队列的基线特征

我们确定了在三个参与中心接受克拉德里滨片治疗的195名pwMS患者。人口统计学和临床特征见表1。其中146名为女性（74.9%）；平均年龄为42.9±10.6岁，疾病中位持续时间为6.18年（范围0.13-30.0年）。基线时的EDSS中位分为3.0分（范围0-7.5分）。开始使用克拉德里滨片前一年的疾病活动情况详见表1。基线时的年均复发率为1.14±0.73次。

讨论

本研究证实了克拉德里滨片在pwMS患者中的高治疗效果，并提供了三个欧洲国家的长期患者结果。随机、安慰剂对照的CLARITY研究分析了克拉德里滨片的有效性和安全性（Giovannoni等人，2010）。在CLARITY研究中，接受3.5毫克/公斤克拉德里滨治疗的患者中，女性占68.8%，平均年龄为37.9岁，疾病平均持续时间为7.9年，EDSS平均得分为

作者贡献

研究概念和设计：哈贝克（Habek）。数据收集：克罗比特·斯科里奇（Krbot Skori?）、布雷克尔·雅各布（Brecl Jakob）、拉伊达（Rajda）、耶尔奇诺维奇（Jer?inovi?）、阿比奇奇（Abi?i?）、阿达梅茨（Adamec）、罗特（Rot）、巴伦（Barun）、加贝利奇（Gabeli?）、霍尔瓦特·莱迪内克（Horvat Ledinek）、戈梅泽利（Gomezelj）、克里维内伊（Klivenyi）、哈贝克（Habek）。数据分析和解释：克罗比特·斯科里奇（Krbot Skori?）、布雷克尔·雅各布（Brecl Jakob）、拉伊达（Rajda）、耶尔奇诺维奇（Jer?inovi?）、阿比奇奇（Abi?i?）、阿达梅茨（Adamec）、巴伦（Barun）、加贝利奇（Gabeli?）、戈梅泽利（Gomezelj）、克里维内伊（Klivenyi）、哈贝克（Habek）。手稿起草：克罗比特·斯科里奇（Krbot Skori?）、耶尔奇诺维奇（Jer?inovi?）、哈贝克（Habek）。重要学术内容的最终审稿：克罗比特·斯科里奇（Krbot Skori?）、布雷克尔·雅各布（Brecl Jakob）、拉伊达（Rajda）、耶尔奇诺维奇（Jer?inovi?）

资金情况

本研究未获得任何资助。

数据可用性声明

本文未发表的本研究数据可应任何合格研究人员的合理请求提供。

未引用的参考文献

（Lizak等人，2021）

CRediT作者贡献声明

玛格达莱娜·克罗比特·斯科里奇（Magdalena Krbot Skori?）：撰写——初稿撰写、验证、监督、资源协调、方法学设计、数据收集、数据分析、概念构建。格雷戈尔·布雷克尔·雅各布（Gregor Brecl Jakob）：撰写——审稿与编辑、验证、资源协调、项目管理、方法学设计、数据管理。塞西莉亚·拉伊达（Cecilia Rajda）：撰写——审稿与编辑、验证、资源协调、项目管理、方法学设计、数据管理。凯蒂·耶尔奇诺维奇（Katy Jer?inovi?）：撰写——初稿撰写

利益冲突声明

MH、IA、BB、TG、MKS：作为临床研究者参与研究，并/或从以下公司获得咨询费和/或演讲费：Biogen、Sanofi Genzyme、Merck、Bayer、Novartis、Pliva/Teva、Roche、Alvogen、Actelion、Alexion Pharmaceuticals、TG Pharmaceuticals。

CR作为临床研究者参与研究，并/或从以下公司获得咨询费和/或演讲费：Biogen、Merck、Novartis、Sanofi Genzyme、Roche、Teva。

GBJ作为临床研究者参与研究，并/或从以下公司获得咨询费和/或演讲费：Amgen、AstraZeneca