《NeuroImage》：Hippocampal subfields volumes as biomarkers for early diagnosis of asymptomatic manganese overexposure
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为建立慢性锰(Mn)暴露所致神经损伤的早期诊断影像学标志物，西安交通大学研究人员聚焦海马亚区体积变化，通过对Mn暴露焊工与健康对照者的高分辨率MRI数据分析，发现焊工群体在fimbria、subiculum等多个海马亚区存在特异性体积改变，并利用机器学习模型实现了极高区分度。该研究揭示了海马亚区体积作为识别无症状Mn暴露人群的敏感影像指标，为临床预防性筛查提供了新策略。
长期接触焊接产生的锰(Mn)烟尘，是电焊工等职业群体面临的健康隐忧。锰虽是人体必需的微量元素，但过量蓄积会产生神经毒性，与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病机制密切相关，可导致认知、运动及情绪等多方面的功能障碍。然而，当焊工在长期的锰暴露后，尚未达到临床诊断标准（即处于“无症状”阶段）时，如何早期、准确地识别出他们大脑中已发生的、细微的神经损伤，一直是临床预防和干预的难题。现有的诊断标准主要依赖暴露史、临床症状和血/尿锰水平，但缺乏敏感、客观的影像学标志物来预警早期损害。海马体作为大脑的学习记忆中枢，是锰蓄积和神经退行性变的关键靶点之一。但传统的全海马体积分析较为粗放，无法揭示其内部各个亚区（subfields）的精细变化。这些亚区在结构、连接和功能上各有分工，对疾病的敏感性也各不相同。那么，锰过量暴露是否会导致海马特定亚区发生特征性的结构改变？这些改变能否作为可靠的生物标志物，从人群中“揪出”那些看似健康、实则已受损伤的焊工？为了回答这些问题，由西安交通大学附属西安市中心医院的研究人员领衔的团队开展了此项研究，成果发表于《NeuroImage》。
为探索上述问题，研究人员采用了几项关键技术方法。首先，他们构建了由43名具有十年以上电弧焊工作经历的无症状锰暴露焊工和30名年龄匹配的健康对照者组成的队列，采集了高分辨率三维T1加权磁共振成像(T1WI)数据。接着，利用FreeSurfer软件自动将每个受试者的海马体分割为19个不同的亚区，并精确计算各亚区的体积。然后，研究人员进行了系统的统计分析，包括比较两组间各海马亚区体积的差异、分析半球间的侧化（不对称性），并建立了“侧化值”(ΔRL)计算公式：(右-左)/(右+左)*100，以量化不对称模式。最后，为了评估海马亚区体积特征的鉴别诊断能力，研究人员运用了包括支持向量机(SVM)、逻辑回归和K近邻(KNN)在内的三种机器学习分类器，采用留一法交叉验证，对锰暴露焊工和健康对照者进行分类。
3.1. 人口统计学和临床结果
研究最终纳入了73名受试者进行分析，所有参与者均为男性。锰暴露焊工与健康对照者在年龄上没有显著差异，但焊工组的估计全脑体积(eTIV)小于对照组。所有焊工在神经学检查中均表现为无症状。
3.2. 海马亚区体积结果
与健康对照者相比，锰暴露焊工的双侧全海马体积显著减小。更为精细的分析发现，焊工组在多个特定亚区表现出体积异常：其中，双侧CA3体部(CA3-body)的体积显著增大；而双侧fimbria、双侧下托头部(subiculum-head)、右侧前下托头部(presubiculum-head)以及右侧海马杏仁核过渡区(HATA)的体积则显著减小。其中，fimbria的体积萎缩效应量最大。下图直观地展示了这些体积异常的亚区及其效应量大小。
3.3. 海马亚区不对称性结果
在焊工组内部，多个海马亚区存在显著的半球间体积差异，例如CA1头部(CA1-head)的右侧体积大于左侧，而前下托体部(presubiculum-body)则是左侧体积大于右侧。虽然两组间比较的侧化值(ΔRL)在统计校正后未发现显著差异，但焊工组在大多数亚区呈现出比健康对照组更明显的右侧侧化趋势，而在前下托、下托体部和旁下托(parasubiculum)等区域则表现为左侧侧化。
3.4. 分类性能评估结果
研究选取了八个在组间存在显著体积差异的海马亚区（双侧CA3-body、fimbria、subiculum-head，右侧presubiculum-head和HATA）的体积特征，输入机器学习模型。结果显示，支持向量机(SVM)分类器表现最佳，其受试者工作特征曲线下面积(AUC)高达0.96，在区分焊工与健康对照者方面展现出优异的诊断效能。下图对比了三种分类器的性能曲线。
3.5. 焊接相关暴露与海马体积的关联
在焊工组中，未发现上述差异亚区体积与尿锰水平存在显著线性相关。然而，对暴露时长与左fimbria体积的关系进行曲线拟合分析时，发现了一个有趣的U型非线性关联：在控制年龄和eTIV后，左fimbria体积随暴露时间先下降，在大约15年后下降趋势放缓。下图展示了这一多项式回归模型。
该研究揭示，无症状锰暴露焊工的海马体并非均匀受累，而是呈现出亚区特异性的、复杂的体积改变与不对称模式。关键结论包括：1) 锰暴露导致了海马体部分亚区的“萎缩”与“增生”并存，其中fimbria（海马伞）的萎缩最为显著，这可能与情绪和记忆相关的fimbria-fornix通路结构完整性受损有关；下托、前下托等区域的萎缩则与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的病理改变有相似之处，可能关联于记忆功能损伤。2) CA3体部体积的反常增大可能与测量技术局限或存在补偿性机制有关，需更高分辨率影像验证。3) 海马亚区存在特征性的不对称性改变，例如与空间认知相关的右侧前下托体积更大，这可能反映了锰暴露对不同认知功能对应脑区的差异化影响。4) 最为重要的是，海马亚区体积组合特征展现出卓越的鉴别诊断能力，特别是支持向量机模型达到了0.96的AUC值，表明其作为早期、客观影像学生物标志物的巨大潜力。5) 暴露时长与左fimbria体积的非线性关系，为理解锰暴露的剂量-效应关系提供了新的视角，提示可能存在复杂的神经适应性或损伤动态过程。
这项研究的意义重大。它不仅首次系统描绘了锰过量暴露对海马精细亚区结构的影响图谱，将神经毒性研究推进到更微观的解剖层面，更重要的是，为临床实践提供了强有力的工具。利用常规磁共振扫描获得的海马亚区体积数据，结合机器学习分析，有望在焊工出现明显临床症状之前，就实现对其神经损伤风险的精准预警和早期识别。这为职业健康监护、高危人群筛查以及制定个性化的预防干预策略开辟了新的路径，对保护职业暴露人群的神经系统健康具有重要的科学价值和社会意义。
