《Neuroscience》：Neurobiological links between Alzheimer’s disease and reward system dysfunction
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阿尔茨海默病（AD）早期病理涉及β淀粉样蛋白 oligomers 和tau神经纤维缠结，伴随神经炎症与神经元丢失，其奖励系统（如腹侧被盖区-伏隔核-前额叶回路）的神经化学异常可能成为核心致病表型，靶向多巴胺能、胆碱能及谷氨酸能通路或提供治疗新思路。
作者：哈斯米克·哈鲁秋扬（Hasmik Harutyunyan）、鲁本·米纳西安（Ruben Minasyan）、艾伦·V·卡卢埃夫（Allan V. Kalueff）、康斯坦丁·B·延科扬（Konstantin B. Yenkoyan）
研究机构：埃里温国立医科大学Mkhitar Heratsi命名神经科学实验室（COBRAIN Center），地址：埃里温0025，亚美尼亚
摘要
阿尔茨海默病（AD）是一种高度普遍的进行性神经退行性疾病，其病因尚不清楚，症状复杂，治疗选择有限。在明显的认知和运动症状出现之前，AD的早期病理过程就已经开始了，这些过程包括β-淀粉样蛋白寡聚体的积累和神经纤维缠结的形成，同时伴随着神经炎症和神经元丢失。值得注意的是，大脑的奖赏系统由皮层和皮下结构组成，这些结构与AD进展过程中受影响的区域共享神经化学通路和相互连接。与此重叠相关的是，无论是AD患者还是该疾病的实验模型中，都经常观察到与奖赏相关的行为缺陷，如冷漠、快感缺失和动机障碍。本文讨论了AD病理与奖赏相关神经回路之间的神经解剖学、神经化学和分子层面的重叠，并提出奖赏系统的功能障碍可能是AD的一个重要病理表型。更好地理解这些多层次的相互作用有助于完善AD的概念框架，并支持针对奖赏相关回路及其潜在分子机制的新治疗策略的开发。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂、高度普遍且严重致残的神经退行性疾病，会导致认知、运动和情感功能的逐渐衰退（Andrade-Guerrero等人，2024；Tahami Monfared等人，2022；Tenchov等人，2024）。该疾病的常见生物标志物包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和含有过度磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结（NFT）（Frost，2023；Hampel等人，2021），这些异常会扰乱大脑的正常代谢并促进神经元死亡（Gu和Liu，2020；Wang等人，2016）。AD的其他关键病理生理机制还包括轴突退化（Salvadores等人，2020）、小胶质细胞介导的神经炎症（Wang等人，2023）以及活性氧（ROS）的过度产生（Olufunmilayo等人，2023）。该疾病还表现为明显的神经递质功能障碍，特别是影响氨基酸代谢（Yang等人，2023；Yenkoyan等人，2009）、胆碱能系统（Chen等人，2022）和单胺能系统（Chavushyan等人，2020；Hampel等人，2018；Sharma等人，2024；Yenkoyan等人，2018），同时伴有显著的神经连接丧失（Compta & Revesz，2021）、神经退行性和细胞凋亡（Jeong，2017）。AD的常见早期症状包括认知能力下降、记忆力减退、空间定向能力受损以及无法完成日常任务，这些都与皮下区域的神经元丢失有关（Arendt等人，2015；Roh等人，2011），以及轴突的退化，从而导致神经传递功能障碍（Pelucchi等人，2022）。
大脑的奖赏系统，尤其是中边缘多巴胺系统，将腹侧被盖区（VTA）的多巴胺投射整合到纹状体、前额叶皮层（PFC）、海马体和杏仁核（Lewis等人，2021）。该系统是一个复杂的神经网络，参与奖赏的生理和认知处理，是行为适应、基于奖赏的学习、决策和动机的基础（Eppinger等人，2011；Weinstein，2023）。各种奖励，如滥用药物、食物和行为刺激，都可以触发中边缘多巴胺系统中的多巴胺释放，从而产生愉悦感（Baik，2013）。多巴胺参与动机的形成、刺激的奖励价值和显著性的评估（Yuan等人，2019）、奖赏驱动的行为、记忆形成、寻求奖赏的行为（Kesner等人，2022）以及成瘾（Poisson等人，2021）。多巴胺系统与其他单胺能系统（如5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统）以及γ-氨基丁酸（GABA）能、胆碱能和谷氨酸能系统紧密相连（Amalric等人，2021；Ranjbar-Slamloo和Fazlali，2020；Rossi和Stuber，2018；Speranza等人，2021）。
重要的是，AD常常表现为“奖赏缺陷”，包括强化学习能力下降、快感缺失（Perry & Kramer，2015）和动机丧失（Chen等人，2021）。该疾病还导致大脑奖赏系统多个区域的进行性神经退行性变化，如中脑多巴胺神经元（VTA）及其投射区域（包括海马体、纹状体和PFC）。此外，Aβ斑块会在海马体和伏隔核壳层（NAc）中积累（Bayassi-Jakowicka等人，2022；Nobili等人，2017）。通过研究AD和奖赏系统在临床表现、神经化学机制和受影响脑区之间的重叠，我们认为AD的发病机制涉及奖赏系统的损伤。将奖赏系统的损伤视为AD的一个潜在病理特征，可能有助于进一步深化我们对这种疾病的理解，并促进针对奖赏相关回路及其分子基础的新治疗方法的开发。
然而，仍有一些重要的科学和临床问题尚未解决。例如，目前尚不清楚奖赏回路中的多巴胺功能障碍是主要病理事件还是继发于β-淀粉样蛋白和tau蛋白的病理变化。同样，尚需确定奖赏相关神经系统的早期损伤是否可以作为早期检测阿尔茨海默病的潜在生物标志物，以及在早期阶段针对奖赏回路是否可以延缓认知衰退的进展。解决这些问题对于理解阿尔茨海默病病理与奖赏系统功能障碍之间的多层次神经生物学相互作用至关重要。深入分析这种相互作用可能有助于发现与奖赏相关回路及其分子基础相关的新诊断标志物和治疗靶点。
节选内容
AD与奖赏系统之间的神经解剖学重叠
大脑奖赏回路的“核心”中边缘多巴胺系统包括作为主要多巴胺产生区域的腹侧被盖区（VTA），其投射到伏隔核（NAc）、杏仁核、海马体、下丘脑以及眶额皮层（OFC）、前扣带回皮层（ACC）、腹内侧前额叶皮层（vmPFC）和背外侧前额叶皮层（dlPFC）（Lewis等人，2021；Weinstein，2023）。奖赏的处理始于通过视觉、听觉和体感皮层对奖赏的感知。
奖赏缺陷与AD的神经化学重叠
在AD中，tau蛋白的病理变化和β-淀粉样蛋白的沉积会逐渐破坏关键奖赏相关区域的结构完整性，导致神经化学缺陷。例如，NFT会破坏对细胞结构和运输至关重要的微管稳定性，从而影响突触传递和神经网络的连接性，并导致神经元死亡。β-淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白（APP）的病理切割形成，并在细胞外积累，可以被吞噬细胞清除。
结论
总之，多种对奖赏至关重要且在AD早期就表现出脆弱性的大脑结构和神经递质系统包括：i) 基底前脑胆碱能系统，该系统早期退化并破坏海马体和PFC的自上而下调节；ii) 单胺能系统（例如来自VTA的多巴胺输入和来自蓝斑（LC）的去甲肾上腺素输入，它们影响突触可塑性和动机；以及iii) 谷氨酸能回路，其失调会加剧...
科学写作中关于生成式AI的声明
本手稿的撰写过程中未使用任何生成式AI或AI辅助技术。
未引用的参考文献
Kennerley和Walton（2011）。
作者贡献声明
哈斯米克·哈鲁秋扬（Hasmik Harutyunyan）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、方法论设计、数据管理。
鲁本·米纳西安（Ruben Minasyan）：初稿撰写、方法论设计、数据管理。
艾伦·V·卡卢埃夫（Allan V. Kalueff）：审稿与编辑、初稿撰写、方法论设计、数据管理。
康斯坦丁·B·延科扬（Konstantin B. Yenkoyan）：审稿与编辑、初稿撰写、监督工作、资源协调、项目管理、方法论设计、资金筹集、概念构思。
资助
本研究得到了亚美尼亚共和国高等教育与科学委员会（资助编号：26YSMU‐CON‐I‐3A）以及西安交通大学-利物浦大学苏州分校科学与神经生物学与细胞信号实验室（中国苏州）的支持。资助方未参与本研究的设计、分析、解释或发表决定。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
