《Neuroscience》：Early-onset axonal pathology and β-amyloidosis in human brains with hematological malignances and cardiovascular diseases
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β-淀粉样蛋白斑块形成与tau病理缺失的病例研究揭示血管损伤在血液恶性肿瘤及心血管疾病中促进早期轴突病理和Aβ沉积的机制。
王岩|孙中平|周鹏|涂天|张晓洁|涂埃文|陈慧萍|程海英|潘爱华|张琪蕾|王健|闫晓欣
中南大学湘雅基础医学院解剖学与神经生物学系，中国湖南长沙410013
摘要
β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的病理变化是阿尔茨海默病（AD）的标志性病变，它们在人脑中以不同的时空轨迹发展。因此，年轻期或成年期发病的与tau蛋白无关的β-淀粉样蛋白病较为罕见。在397个捐赠的脑样本中，我们发现了4例此类病例，这些捐赠者的死因是血液系统恶性肿瘤或心血管疾病。为了探讨其病理意义，我们检查了17个脑样本（年龄10-87岁），这些样本来自血液癌症患者和3个心血管疾病患者，重点观察了血管损伤、轴突病变和Aβ蛋白的形成。在2个患有血液癌症的成人脑样本（31岁和63岁）以及2个患有心血管疾病的成人脑样本（52岁和65岁）中发现了Aβ斑块，但这些样本中不存在tau蛋白病变。在血液癌症患者的脑样本中，17个样本的所有切片均显示血管损伤，13个样本存在铁质渗漏，13个样本存在轴突病变。在14个患有髓系肿瘤、淋巴细胞肿瘤和淋巴瘤的脑样本中发现了恶性细胞浸润，其中3个样本存在轻链浸润。在心血管疾病患者的脑样本中，Aβ蛋白主要以弥漫性斑块的形式沉积在大脑皮层中，白质、纹状体和内囊中也存在血管和轴突病变。通过多标记方法研究发现，损伤/应激引起的轴突病变与β-淀粉样蛋白处理蛋白和β-分泌酶1的上调有关，但与轴突内的淀粉样蛋白标记无关。现有结果表明，血液系统恶性肿瘤和心血管疾病是早期出现脑轴突病变和β-淀粉样蛋白病的风险因素，这可能与血管损伤有关。
引言
细胞外β-淀粉样肽（Aβ）的沉积和神经元内磷酸化tau蛋白（pTau）的积累是阿尔茨海默病（AD）的标志性神经病理变化，AD是老年人中最常见的痴呆原因（Montine等人，2012年）。基于人群的流行病学研究表明，心血管疾病、糖尿病、肥胖和创伤性脑损伤（这些疾病常伴随脑血管功能障碍）会增加患AD的风险（GBD 2021神经系统疾病协作组，2024年；Taudorf等人，2019年）。外围因素（如微生物病原体、环境毒素和内源性有害代谢物）对血脑屏障的损害也被认为在AD的发病机制中起作用（Chandra等人，2024年；de la Torre等人，2010年；Duffet等人，2025年；Nihart等人，2025年；Seaks和Wilcock，2020年）。
Aβ和tau蛋白的病理变化在人脑中的发展具有时空上的矛盾性：相对于年龄而言，Aβ斑块的形成晚于pTau的积累，Aβ斑块首先出现在大脑的新皮质，而pTau蛋白的积累则首先出现在边缘系统（Braak和Braak，1991年；Serrano-Pozo等人，2011年；Thalet等人，2002年）。因此，原发性年龄相关性tau蛋白病（PART）指的是在没有Aβ病变的情况下出现tau蛋白的情况，这种情况在老年人中非常常见，甚至在较年轻的个体中也能观察到（Braaket等人，2025年；Crary等人，2014年）。在Braak及其同事关于人脑中Aβ和神经纤维缠结（NFT）发病机制的开创性研究中，他们提到在2332个脑样本中有一个17岁的唐氏综合征患者出现了Aβ斑块但没有tau蛋白病变（Braaket等人，2006年；Braak和Del Tredici，2011年）。在一篇早期评论文章中（Hyman和Gomez-Isla，1997年）指出，在409名患者中只有6人（1.5%）在脑尸检时发现脑内有Aβ蛋白但没有NFT，而115人（28.1%）有NFT但没有Aβ蛋白。此外，在一项针对40-104岁认知正常个体的105个脑样本的研究中，没有发现任何Aβ蛋白但没有NFT的病例（Tsartsalis等人，2018年）。最近的一项综述也提到，在628个脑样本中只有12人（1.9%）有脑内Aβ蛋白但没有tau蛋白病变（Thal和Tomé，2022年）。
湘雅人类脑库通过一个用于医学教育和研究的尸体捐赠计划，在过去十年中收集了397个完整的尸检脑样本，这些捐赠者的死亡年龄从婴儿期到103岁不等（Liet等人，2023年；Wanget等人，2025年）。我们在因血液系统恶性肿瘤（31岁和63岁）或心血管疾病（52岁和65岁）去世的捐赠者中发现了4个脑样本，这些样本中存在脑内Aβ斑块但没有tau蛋白病变。对这些脑样本的病理评估有助于了解影响脑内Aβ蛋白形成的风险因素和机制。此外，临床越来越重视血液癌症患者的神经系统并发症（Jurczyszny等人，2016年；Mallio等人，2023年；Paul和Short，2022年）。尽管早期尸检研究已经报告了血液癌症对中枢神经系统（CNS）的累及（Barcos等人，1987年；Jellinger和Radiaszkiewicz，1976年；Wolket等人，1974年），但关于这一常见恶性肿瘤群体中是否存在AD类型相关神经病理变化的数据很少。由于血液癌症和心血管疾病与循环系统密切相关，我们推测血管损伤可能是促进大脑中淀粉样蛋白生成级联反应的关键因素。基于这一思路，本研究检查了17个来自儿童到老年人的脑样本（这些捐赠者死于血液癌症），以及3个死于心血管疾病的脑样本，这些样本在显微镜下显示出明显的Aβ沉积，但几乎没有或只有非常早期的tau蛋白病变，并使用了一系列组织学和免疫组化标记方法进行了分析。
人类脑样本和组织制备
本研究遵循世界医学协会的伦理准则（赫尔辛基宣言）以及中南大学湘雅基础医学院伦理委员会的批准（2020KT-37，2020年4月10日；#2023-KT084，2023年6月21日）。脑库的建立是通过自愿尸体捐赠计划实现的（Yan等人，2015年）。阿尔茨海默病和帕金森病的神经病理学的基本组织学评估是按照标准方法进行的。
简要病例信息和脑部宏观检查
捐赠者的临床诊断和人口统计信息以及主要组织病理学发现总结在表1中。血液系统恶性肿瘤组包括死于急性髓系白血病（AML，n=9，年龄10-50岁）、急性淋巴细胞白血病（ALL，n=2，年龄24岁和31岁）、骨髓增生异常综合征（MDS，n=1，年龄48岁）、淋巴瘤（n=2，年龄51岁和87岁）和多发性骨髓瘤（MM，n=3，年龄62-74岁）的病例。其中一名74岁的MM患者（病例#17）出现了记忆丧失，包括时间与空间的混淆。
讨论
在我们迄今为止收集的397个脑样本中，捐赠者的死亡年龄范围从婴儿期到103岁（28天至10岁，n=22；11-25岁，n=26；26-65岁，n=114；65-103岁，n=235）。在这个基于社区的脑库队列中，97个样本被病理学诊断为明确的PART，Braak分期为1a至IV期，捐赠者的死亡年龄在42岁至96岁之间（平均值±标准差=73±11.9岁，中位数=72岁）。共有155个脑样本（年龄54-103岁；平均年龄=82岁±9.9岁，中位数=83岁）存在AD类型的Aβ斑块。
作者贡献声明
王岩：撰写原始稿件、方法学设计、数据收集与分析。孙中平：撰写原始稿件、方法学设计、数据收集与分析。周鹏：撰写原始稿件、方法学设计、数据收集与分析。涂天：方法学设计、数据收集与分析。张晓洁：方法学设计、数据收集。涂埃文：方法学设计、数据收集。陈慧萍：方法学设计、数据收集。程海英：方法学设计、数据收集。潘爱华：资源协调、数据管理。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究工作。
