血清同型半胱氨酸、血红蛋白以及阿尔茨海默病的生物标志物在叶酸和维生素B12与认知功能关系中的作用：湖北记忆与衰老队列研究的发现

《Nutrition Research》：Serum homocysteine, hemoglobin, and Alzheimer's biomarkers involved in the relationship of folate and vitamin B12 with cognitive function: findings from the Hubei Memory and Aging Cohort Study

维生素B12和叶酸缺乏通过同型半胱氨酸血症和神经纤维层病变增加认知障碍风险，基于湖北记忆与衰老队列研究。横断面和纵向分析显示，低血红蛋白与高tau蛋白、胶质纤维酸性蛋白相关，叶酸和B12经Hcy和NFL的中介作用影响认知功能，叶酸-同型半胱氨酸-认知障碍路径在纵向研究中得到验证。

　　

李从霞|程桂荣|刘晓昌|陈明|董和谦西|孟华|彭圆圆|刘娜|车继文|张月毅|王志明|周文|罗宇|刘璐|卢佳怡|刘安琪|刘丹|胡飞飞|谢新艳|程一峰|曾燕

中国武汉科技大学附属老年医院

摘要

维生素B12和叶酸缺乏是认知障碍（CI）的重要风险因素，尽管其背后的生物学机制尚未完全明确。我们假设贫血、高同型半胱氨酸血症以及血浆阿尔茨海默病（AD）生物标志物介导了维生素B12/叶酸状态与认知障碍之间的关系。研究数据来自湖北记忆与衰老队列研究（2023-2024年），该研究包括1,614名居住在武汉的老年人（平均年龄68.52 ± 8.36岁；58.43%为女性）。研究采用了横断面分析（n = 1,614）和1年纵向分析（n = 510）方法。认知状态通过临床评估确定。中介模型分析了血红蛋白（Hb）、同型半胱氨酸（Hcy）和血浆AD生物标志物（Aβ40、Aβ42、p-Tau181、p-Tau217、GFAP、NFL）的作用。叶酸、维生素B12和Hb浓度较低，而Hcy、NFL和GFAP浓度较高与认知障碍风险增加相关。Hcy水平升高与p-Tau181、GFAP和NFL浓度升高相关，而Hb水平降低与p-Tau181、p-Tau217、GFAP和NFL浓度升高相关。链式中介分析显示，叶酸（间接效应 = -0.007，95%置信区间：-0.033至-0.002）和维生素B12（间接效应 = -0.009，95%置信区间：-0.016至-0.002）通过Hcy和NFL依次与认知障碍风险相关。叶酸-Hcy-CI途径得到了纵向分析的支持。研究结果表明，叶酸和维生素B12缺乏可能通过不同的途径影响认知障碍风险，这些途径最终都作用于NFL。监测Hcy和NFL有助于识别高风险个体，但仍需在干预研究中进一步验证。

引言

国际上普遍认为，早期预防痴呆需要综合干预策略，包括健康的生活方式改变和饮食调整[1,2]。维生素B12和叶酸这两种代谢相关的维生素长期以来被认定为可改变的痴呆风险因素[3,4]。然而，随机临床试验表明，高剂量B族维生素补充方案未能减缓轻度至中度阿尔茨海默病（AD）患者的认知衰退[5]。最近发表的一项孟德尔随机化研究也支持了这一发现[6]。这种矛盾表明，简单的“缺乏-补充”模型可能无法充分解释这些复杂的生物学机制。因此，需要进行细致的机制分析，以阐明作用途径并提供更个性化的补充策略。

叶酸和维生素B12在所有生命阶段对中枢神经系统（CNS）的发育和维持起着关键作用。由于饮食摄入不足、吸收不良或基因缺陷导致的缺乏，是高同型半胱氨酸血症的最常见原因，而高同型半胱氨酸血症会增加神经管缺陷、心血管疾病和认知功能障碍的风险[7,8]。高同型半胱氨酸血症是AD和血管性痴呆病理的核心驱动因素[9,10]。其病理机制主要涉及两条途径：一是血管损伤途径，其中Hcy通过内皮功能障碍、炎症激活、动脉粥样硬化和高血压风险增加来促进心血管疾病[11,12]；二是神经毒性途径，Hcy直接加剧神经退行性过程，包括白质损伤、脑萎缩和神经纤维缠结[13,14]。此外，Hcy代谢与B族维生素和不对称二甲基精氨酸（ADMA）密切相关。一氧化氮（NO）-ADMA途径的失衡导致内皮功能障碍，这是神经退行性疾病发展的关键环节[15]。同时，Hcy-硫醇内酯通过破坏代谢稳态介导神经退行性变化[16]。尽管某些研究认为Hcy与AD之间没有特定关联[17]，但普遍认为血浆总同型半胱氨酸（tHcy）水平升高是可干预的血管性痴呆和AD风险因素。

贫血在老年人中非常普遍。在重症老年患者中，79.6%在入院时患有贫血[18]。作为重要的AD风险因素，贫血显著增加了痴呆风险[4,19]。血红蛋白（Hb）浓度与认知功能呈正相关[20]。叶酸和维生素B12缺乏会导致巨幼红细胞性贫血[21]，这在临床上与肌肉减少和营养不良重叠[22]。虽然叶酸和维生素B12缺乏主要通过Hcy途径增加痴呆风险，但它们也可能通过贫血途径起作用。因此，在补充叶酸和维生素B12之前，可能需要对老年人进行贫血和高同型半胱氨酸血症的筛查。

我们提出以下假设：（1）叶酸和维生素B12浓度低与认知障碍（CI）和血浆AD生物标志物相关；（2）血红蛋白和tHcy可能介导这些关系；（3）高同型半胱氨酸血症与AD病理的潜在机制相关。我们通过社区队列的横断面和纵向分析验证了这些假设，为针对性干预提供了依据。

研究设计与参与者

这项横断面和纵向研究分析了湖北记忆与衰老队列研究（HMACS）的数据，该研究是2016至2018年间在武汉31个城市社区和 Dawu县60个农村村庄通过多阶段分层集群抽样建立的持续进行的社区前瞻性队列[23]。截至2025年9月，基线人数达到12,657人。我们使用了截至2024年11月的数据，此时开始进行叶酸、维生素B12、Hb和tHcy的检测。

研究参与者基线特征

研究共包括1,614名参与者（58.43%为女性）。75岁及以上的参与者占28.07%，24.91%患有认知障碍（表1）。与认知正常者相比，认知障碍患者年龄更大，教育水平较低，吸烟和饮酒的比例更高，参与体育和认知活动的比例更低。认知障碍患者的p-tau181、GFAP、NFL、Aβ40、Aβ42和tHcy浓度较高，而叶酸、维生素B12和Hb浓度较低。

讨论

我们的研究结果部分支持以下假设：维生素B12和叶酸缺乏主要通过代谢功能障碍（tHcy升高）和随后的轴突损伤（NFL升高）[24, [25], [26], [27]）与认知障碍相关，而不是通过典型的AD病理如Aβ或p-tau积累相关。

一些研究探讨了血清tHcy与血浆Aβ40[28,29]或维生素B12标志物与脑脊液AD生物标志物及认知功能[30]之间的关联。

结论

本研究首次证明，较高的tHcy浓度与较高的p-tau181、GFAP和NFL浓度相关，而较低的Hb浓度与较高的p-tau181、p-tau217、GFAP和NFL浓度相关。维生素B12和叶酸状态都与认知障碍风险相关，tHcy和NFL可能是共同的中介途径。这些结果表明，应对老年人进行认知障碍风险评估和营养干预。

作者贡献声明

李从霞：数据整理、概念构思。程桂荣：数据整理。刘晓昌：写作——审阅与编辑。陈明：写作——审阅与编辑。董和谦西：写作——审阅与编辑。孟华：写作——审阅与编辑。彭圆圆：写作——审阅与编辑。刘娜：写作——审阅与编辑。车继文：写作——审阅与编辑。张月毅：写作——审阅与编辑。王志明：写作——审阅与编辑。周文：写作——审阅与编辑。罗宇：

利益冲突声明

如需获取HMACS的数据，可向通讯作者提出合理请求，但需遵守隐私和伦理规定。所有参与者均已签署知情同意书。

致谢

无

资金支持

本研究得到了科技创新2030重大项目（项目编号：2022ZD0211600）和国家自然科学基金（项目编号：81870901、82071272、72174159）的支持。资助方未参与研究设计、数据分析、手稿撰写或发表决定。

作者贡献

C.L.：概念构思、正式分析、初稿撰写。G.C.：概念构思、监督、初稿撰写、审阅与编辑。X.L.、M.C.、H.D.、H.Me.、Y.P.、N.L.、J.C.、Y.Z.、Z.W.、W.Z.、Y.L.、L.L.、J.L.、A.L.、D.L.、F.H.、X.X.、Y.C.、X.W.、L.X.、W.T.：数据分析。所有作者：审阅与编辑。